小卒中，别动辄就双抗，要注意分型！(2)

笔者尽可能地复习文献，然而，目前似乎尚无根据卒中病因分型进行二级预防的大型 RCT 研究。前文所述 MATCH、CHARISMA、FASTER 和 CHANCE 试验，都没有根据病因进行亚组分析。

然而，2013 年韩国人发表的一项研究工作令人印象深刻。采用韩国卒中登记 46108 例卒中或 TIA 临床数据，发病 1 周内的患者，比较依据病因分型和抗栓治疗方案对预后的影响 [3]（下图）。简单滴看一下其中一个表格，双抗治疗能够降低 LAA、CE 类卒中风险，但没有降低 SAO、OD 与 UD 风险 [3]。这个结果，进一步支持笔者对于 CHANCE 结果的设问。

大动脉粥样硬化性（LAA）

临床上我们常用的联合抗血小板治疗方案是：阿司匹林+氯吡格雷，有时也用阿司匹林+西洛他唑，而阿司匹林+双嘧达莫虽然有效，但因为头痛和出血等副作用，很少应用。

然而，LAA 所致的小卒中/TIA 双抗二级预防，基本上未见有文献报道，基本上都是混合性病因分型研究。最出名的 2 项阿司匹林+氯吡格雷治疗/预防脑卒中和 TIA 的动脉粥硬化性血栓形成的研究是：MATCH 和 CHARISMA 研究。

MATCH 研究对照组是氯吡格雷单药治疗，入组对象是 3 个月内发生卒中和 TIA 的患者，随访时间 18 个月。相对于氯吡格雷单药组，联合治疗的复合终点事件 RR 下降 6.4%，没有统计学差异，但出血性事件显著升高。需要指出的是，MATCH 研究中，SAO 和 UD 三种分型占比大多数，是否混杂影响以至于没有阳性结果，该研究没有分层分析，不得而知 [4]（下图）。

CHARISMA 研究对照组是阿司匹林，入组对象比较复杂，包括多种动脉粥样硬化危险因素和既往有心血管事件的患者（含近 5 年内的卒中和 TIA），随访中位时间 28 个月，联合治疗的复合终点事件与对照组没有统计学差异，而出血风险显著升高 [5]。该研究没有进行分型。

其后，有两项文献报道阿司匹林+氯吡格雷对颈动脉狭窄来源的微栓子的影响。CARESS 研究对象是发病 3 个月内卒中/TIA 患者，合并颈动脉颅外段狭窄；结果显示，双抗治疗 1 周，能将微栓子信号检出率降低 39.8%[6]。CLAIR 研究对象是发病 1 周内的卒中/TIA 患者，合并颅内动脉狭窄；结果显示，双抗治疗 1 周，能显著降低微栓子数量，同时降低含有微栓子信号的患者检出率 [7]。

虽然 MATCH 和 CHARISMA 研究总体结果阴性，却也发现双抗预防血管性事件呈现下降趋势，证实长时程双抗治疗带来出血风险。CARESS 和 CLAIR 研究则证实，短时程双抗治疗，不仅有效，而且安全。这就为后来的 CHANCE 研究提供很好的思路和经验。而且，仔细研究 CLAIR 研究中的 NIHSS 数据，你会发现，该研究纳入的卒中类型很可能是小卒中。因此，笔者推测，双抗治疗 LAA 所致的小卒中/TIA 可能是有效的，而且我们心里也大抵这么默认的，临床上也是这么实操的，只是暂时缺少证据，需要大型 RCT 试验验证。

此处需要单列一下颅内大动脉狭窄（ICAS）的研究。现在对于症状性 ICAS（70-99%），指南的推荐意见是，双抗治疗 90 天可能是合理的，是基于 SAMMPRIS 和 VISSIT（2015）与 WASID（2005）研究推导出来的。为什么说推导呢，因为 SAMMPRIS 和 VISSIT 两项研究，目的是比较介入治疗与强化药物治疗（包括双抗）对 ICAS 的预防效果 [8, 9]，WASID 研究则比较阿司匹林和华法令对 ICAS 的预防效果 [10]。综合分析发现，强化药物治疗的终点事件发生率显著低于 WASID 研究中的阿司匹林组（15% VS 22.1%），因此，采用不同时期的研究结果从而做出上述的推荐意见，现在尚没有 RCT 直接比较双抗与单抗对 ICAS 的治疗效果。因此，超出症状性 ICAS（70-99%）这个范围的卒中或 TIA，没有双抗的依据。

同时，CHANCE 研究亚组分析也啪啪打脸上述的推荐意见。该亚组分析发现，尽管合并 ICAS 的小卒中/TIA 患者复发率显著升高，但是双抗治疗并没有带来获益 [11]（下图）。该研究缺陷是，没有对 ICAS 狭窄程度进行量化，所以，尽管啪啪打脸，却不能反映疼得程度。因此，对于合并 ICAS 的小卒中/TIA 患者，能否采用双抗治疗，仍需要进一步验证。也说明，合并 ICAS 的卒中患者，仍需要进一步研发新的干预药物。

除了阿司匹林联合氯吡格雷双抗，其他双抗治疗效果如何？