图2. GBS的免疫病理机制:分子模拟和抗神经节苷脂抗体。病原体(如空肠弯曲杆菌)的感染,可触发体液免疫和自发免疫应答,引起神经功能障碍和GBS症状。空肠弯曲杆菌外膜上的脂寡糖可诱发产生抗体(如周围神经上的抗GM1和抗GD1a抗体),抗体与神经节苷脂交互作用。引起AMAN的抗原位于Ranvier结上或附近。
抗GM1 和抗GD1a抗体与Ranvier结的轴膜结合,导致补体激活,继而膜攻击复合物形成、电压门控钠离子通道消失,该损害引起Ranvier结旁髓鞘脱离,神经传导障碍;继而巨噬细胞清除受损的轴索。引起AIDP的抗原位于髓鞘,抗体激活补体后导致Schwann细胞外表面上膜攻击复合物的形成,引起空泡样变性,巨噬细胞吞噬髓鞘。
一些抗体与特异性的GBS亚型及神经功能缺损有关,反映出人类周围神经中不同神经节苷脂的分布(表1)。空肠弯曲杆菌感染主要与GBS-AMAN或纯运动亚型有关,但并非只与这两个亚型有关。
AMAN患者常有血清抗GM1a、GM1b、GD1a 和GalNAc-GD1a神经节苷脂抗体。MFS患者或MFS-GBS重叠综合征的患者常有抗GD1b、GD3、GT1a 和 GQ1b神经节苷脂抗体,这与共济失调和眼肌麻痹有关。
表1 GBS的亚型、临床表现和相关抗体
GBS亚型 主要临床表现 NCS结果 抗体1 AIDP 感觉运动型GBS,常有颅神经功能缺损伴自主功能障碍 脱髓鞘性多发性神经病 多种2 AMAN 纯运动型GBS,颅神经受累罕见 轴索多发性神经病,感觉动作电位正常 GM1a, GM1b, GD1a, GalNAc-GD1a AMSAN 类似重度的AMAN,但累及感觉纤维,引起感觉缺损 轴索多发性神经病,感觉动作电位降低或缺如 GM1,GD1a 咽-颈-臂变异型 主要为口咽、面部、颈部和肩部肌肉无力 多数患者正常,有时可见上肢异常,多数为轴索型 GT1a>GQ1b>>GD1a MFS 共济失调,眼肌麻痹,反射消失 多数患者正常,感觉传导分离性改变,可能出现H反射 GQ1b,GT1a
注释:1:抗体主要为IgG,也可为IgM 和 IgA:;2:抗体在发病机制中的作用未明。
一项荷兰的研究显示,与巨细胞病毒感染有关的AIDP患者,其中20%有抗GM2抗体,尽管此类抗体也见于非复杂性巨细胞病毒感染的患者中。有趣的是,患者不仅有抗单个神经节苷脂的抗体,还有抗神经节苷脂复合物联合表位的抗体;该复合物位于细胞膜特殊的微区(脂筏)。
在空肠弯曲杆菌前驱感染的诱导下,针对神经节苷脂复合物的抗体还可与空肠弯曲杆菌的脂寡糖交互反应。抗糖脂复合体的抗体也见于AIDP的患者,但这些抗体在发病机制中的作用尚未明确。
与抗神经节苷脂抗体的出现相协同,补体的激活也参与了GBS神经退行性病变,该现象见于AMAN小鼠模型的朗飞氏节和运动神经末梢。钠离子通道簇、Ranvier结旁的轴突接头、结性细胞骨架、Schwann细胞微绒毛以及其它所有稳定钠离子通道簇的结构,在GBS疾病模型中均被补体激活所破坏。
GBS的小鼠模型还证明,阻止补体的激活可防止抗神经节苷脂介导的神经病变临床体征的出现。
空肠弯曲杆菌感染后发生的GBS,也可能依赖于患者相关的因素,这些因素可影响交互反应性抗体产生的易感性。GBS有5%的缓解率(明显高于机会性缓解),可支持该假设。病原体-宿主的相互作用是发生GBS的关键。
空肠弯曲杆菌的脂寡糖可与唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-7(sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin 7,siglec-7)结合,通过Toll受体4和CD14激活树突细胞。这些树突细胞可产生1型干扰素和肿瘤坏死因子,引起B细胞的增殖。该免疫反应可被基因多态性影响,但到目前为止,仅有小样本患者的研究关注了遗传因素。
有趣的是,meta分析发现,GBS和特异性的肿瘤坏死因子多态性之间具有中等程度的关联。此外,MBL2基因(编码甘露糖结合蛋白C)多态性和GBS的严重程度、临床结局之间的关联已被证实。未来需要大型队列的全基因组关联分析,研究宿主因素在GBS发病机制中的作用。
三、疫苗的作用
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