神经科的那些病例：肌萎缩侧索硬化合并额颞叶(2)

临床研究显示多达 50% 的 ALS 患者可以出现不同程度的认知功能障碍，有一些可以发展为 FTD，而 FTD 进展期的患者也可出现 ALS 的临床表现；而且，在同一个家系中，甚至同一患者身上可以同时发生 ALS 和 FTD。

病理研究在绝大多数 ALS 和 FTD 最常见的病理类型—泛素阳性的 FTLD(FTLD-U) 患者中发现神经元中存在 TDP-43 阳性聚集物，FUS 突变的 ALS 患者和一部分 FTD 患者的神经元中也可见相同的 FUS 阳性聚集物。

随着遗传学的发展，近年来陆续发现一些基因的突变既可以导致 ALS 的表型，也可以导致 FTD 的表型，甚至可以同时表现为 ALS 和 FTD 的表型（图 4）。

图 4 ALS-FTD 疾病谱

因此，临床表现、病理和遗传学上的重叠，把 ALS 和 FTD 这两种乍看毫不相似的疾病紧密联系到了一起。目前认为 ALS 和 FTD 构成一个连续的 ALS-FTD 疾病谱，ALS 和 FTD 位于谱系的两端，中间是 ALS 伴认知功能障碍（ALSci），ALS 伴行为异常（ALSbi）和 ALS-FTD。

4、ALS-FTD 如何诊断？

ALS-FTD 的诊断要求同时满足 ALS 的诊断标准和 FTD 的诊断标准，ALS 的诊断标准多采用在 1998 年修订的 El Escorial 诊断标准基础上提出的 Awaji 诊断标准，其诊断要求在延髓、脊髓颈段、胸段和腰段四个体区至少有两个体区同时存在上运动神经元损害和下运动神经元损害的证据（详见神经科的那些病例：肌萎缩侧索硬化）。

FTD 根据临床特征，可分为行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD)、语义性痴呆（SD）和进行性非流利性失语（PNFA）三种主要的临床亚型，其中 SD 和 PNFA 又可归为原发性进行性失语（PPA）。

PPA 的诊断标准是：

（1）以下 3 项必须为肯定：最突出的临床特征是语言障碍；出现由语言障碍引起的相关日常生活功能受损；失语症是症状出现时以及疾病早期最显著的认知障碍。

（2）且以下 4 项均为否定：其他非神经系统变性或内科疾病可更好地解释认知障碍；精神疾病可更好地解释认知障碍；疾病早期显著的情景记忆、视觉记忆或视觉知觉障碍；疾病早期显著的行为障碍。

bvFTD 的诊断标准采用 2011 年的国际诊断标准：

I 神经系统退行性病变

 

必须存在行为和（或）认知功能进行性恶化才符合 bvFTD 的诊断标准

 

II 疑似 bvFTD：必须存在以下行为/认知表现 (A-F) 中的至少 3 项，且为持续性或复发性，而非单一或罕见事件

 

A. 早期去抑制行为 [至少存在下列症状 (A1-3) 中的 1 个]：

 

A1. 不适当的社会行为；

A2. 缺乏礼仪或神经尊严感缺失；

A3. 冲动鲁莽或粗心大意

 

B. 早期出现冷漠和 (或) 迟钝

 

C. 早期出现缺乏同情/移情 [至少存在下列症状 (C1-2) 中的 1 个]：

 

C1. 对他人的需求和感觉缺乏反应；

C2. 缺乏兴趣、人际关系或个人情感

 

D. 早期出现持续性/强迫性/刻板性行为 [至少存在下列症状 (D1-3) 中的 1 个]：

 

D1. 简单重复的动作；

D2. 复杂强迫性/刻板性行为；

D3. 刻板语言

 

E. 口欲亢进和饮食习惯改变 [至少存在下列症状 (E1-3) 中的 1 个]：

 

E1. 饮食好恶改变；

E2. 饮食过量，烟酒摄入量增加；

E3. 异食癖

 

F. 神经心理表现：执行障碍合并相对较轻的记忆及视觉功能障碍 [至少存在下列症状 (F1-3) 中的 1 个]：

 

F1. 执行功能障碍；

F2. 相对较轻的情景记忆障碍；

F3. 相对较轻的视觉功能障碍

 

III 可能为 FTD：必须存在下列所有症状 (A-C) 才符合标准

 

A. 符合疑似 bvFTD 的标准

 

B. 生活或社会功能受损 (照料者证据，或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分证据)

 

C. 影像学表现符合 bvFTD[至少存在下列 (C1-2) 中的 1 个]：

 

C1.CT 或 MRI 显示额叶和 (或) 前颞叶萎缩；

C2.PET 或 SPECT 显示额叶和 (或) 前颞叶低灌注或低代谢

 

Ⅳ病理确诊为 bvFTD：必须存在下列 A 标准与 B 或 C 标准中的 1 项：

 

A. 符合疑似 bvFTD 或可能的 bvFTD

 

B. 活体组织检查或尸体组织检查有额颞叶变性的组织病理学证据

 

C. 存在已知的致病基因突变

 

V bvFTD 的排除标准：诊断 bvFTD 时下列 3 项 (A-c) 均必须为否定；疑似 bvFTD 诊断时，C 可为肯定

 

A. 症状更有可能是由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起

 

B. 行为异常更符合精神病学诊断

 

C. 生物标志物强烈提示阿尔茨海默病或其他神经退行性病变

 

5、ALS-FTD 相关的突变基因有哪些，其临床表型有何主要区别？