下一个“Kymriah” 治疗脊髓性肌萎缩的基因疗法AVXS-101

继首个CAR-T产品Kymriah上市后，Novartis将突破点定位于基因疗法。2018年4月Novartis以87亿美元收购AveXis，获得AAV9基因疗法AVXS-101，其在早期治疗脊髓性肌萎缩的临床研究中获得积极数据，预计2019年获批上市，此后将与Kymriah珠联璧合成为Novartis的下一个增长点。

2017年CAR-T疗法Kymriah获批后，Novartis在肿瘤治疗特别是血液肿瘤治疗市场的地位得到巩固，而目前研究火热的基因疗法也是Novartis不能错过的。2018年4月，Novartis宣布以总计达87亿美元的价格收购AveXis，其致力于将基因疗法AAV9应用于临床研究，AVXS-101就是AveXis的一款治疗婴儿1型脊髓性肌萎缩（SMA）的主要基因疗法候选药物。

SMA是一种遗传性神经退行性疾病，由单基因运动神经元存活基因SMN1缺陷引起，如果缺失会造成肌肉无力甚至瘫痪。根据疾病的发生时间和严重程度，SMA可分为一型、二型、三型和四型，大约60%的SMA患者是1型SMA，也是最严重的一种类型。SMA是导致婴儿死亡的头号遗传病因，90%患这种疾病的婴儿不能活过2岁，或需要永久依赖呼吸机生存。据估计，每6000-10000个孩子中就有一个受某种形式的SMA影响。

Spinraza（Nusinersen）是目前唯一获得FDA批准（2016年年底）治疗SMA的基因疗法，适用于婴儿与成人1型SMA的治疗。Spinraza是一种反义寡核苷酸药物，通过修饰SMN2基因的前信使RNA剪接，从而制造出正常SMN蛋白。截止到2017年底，使用Nusinersen的患者已经超过了3200名，2017年全球的销售额达到8.84亿美元。

Novartis通过收购AveXis获得的SMA基因疗法AVXS-101与Spinraza具有不同的作用机理，AVXS-101是一种腺相关病毒--AAV9。AAV9病毒载体可携带正常的SMN基因，并且可以穿过血脑屏障，也就是说AVXS-101可以通过静脉注射给药，而Spinraza是通过脊髓输注给药。与2017年12月获批的Luxturna具有相似的机制，AVXS-101携带正常SMN基因进入人体内，并不被整合到DNA分子内，而是通过转录和翻译，制造出合适水平的SMN蛋白。

在AVXS-101早期的一项临床I期研究中，入组的15名1型SMA婴儿患者中，当婴儿患者年龄达到20个月的时候，无事件生存率达到100%并且可以正常呼吸，而不接受治疗时这一机率仅为8%。其中给予适宜剂量AVXS-101的12名婴儿中，截止临床I期试验结束，对于建议剂量的12名入组患者（另外3名为低剂量），给药1个月后Chop-Intend评分增加9.8，3个月后增加15.4。

而在Spinraza的一项关键临床研究中，参与试验的121名1型SMA婴儿中，接受Spinraza治疗的患者中61%的婴儿仍然生存并且可以自主呼吸，而在安慰剂组这一比例为32%。71%的Spinraza组增加了4点Chop-Intend评分，安慰剂组仅为3%。

比较上面两种1型SMA基因疗法，AVXS-101和Spinraza，AVXS-101在婴儿生存率上更具有优势，但进一步的数据还需要在关键性临床研究中得到验证。目前AVXS-101正在进行的关键性临床研究Str1ve，入组15名年龄小于6个月的1型SMA婴儿患者，主要评估婴儿的无事件存活率及自主呼吸比例。

关于Str1ve的已知的数据显示，至少接受过一个月的AVXS-101治疗的婴儿中还没有出现任何不良事件，并且其中6名患者接受治疗一个月后Chop-Intend评分增加7.8点，3名患者接受治疗3个月后Chop-Intend评分增加17.3，这些数据非常具有竞争性。另外，更加详细的关于Str1ve研究的无事件存活率、安全性等数据将会在10月份进行更新。

Novartis希望今年9月底向FDA递交AVXS-101的BLA申请，预计2019年获得FDA批准上市，届时将成为第二款上市的治疗SMA的基因疗法。除了已经上市的Spinraza以及将要上市AVXS-101，Reldesemtiv、Risdiplam、LMI070和ALG-801等也是目前处于临床研究的SMA药物。

AVXS-101在进行1型SMA临床试验的同时，也在开展2型SMA及其他临床研究，并且Novartis正以AAV9为载体研发针对蕾特氏症（Rett Syndrome）和SOD1基因缺陷导致的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的基因疗法。Novartis通过收购AveXis增强了基因疗法领域的驱动力，正如Gilead收购Kite获得在CAR-T领域的地位一样。Novartis将会在CAR-T和AAV9基因疗法领域占据主导地位，以CAR-T疗法治疗肿瘤，AAV9基因疗法治疗神经系统疾病，建立下一个增长点。