帕金森病初始治疗如何选择（综述）

帕金森病（PD）是第二常见的神经系统变性病，仅次于阿尔茨海默病，预计2030年全球PD患者人数将达900万人，了解目前已有药物以及未来潜在治疗药物有助于PD患者的治疗。那么，对于不同的PD患者，初始治疗应该选择何种药物？近期BMJ杂志发表一篇综述，回顾了目前已有的初始治疗选择药物及尚在研究中的一些药物。

病理生理学和流行病学

PD的患病率约为0.3%，60岁以上人群则增至1%，PD的发病率约为8-18/10万人年。通常50岁以后发病，发病高峰期在60岁以后，既往研究显示男性发病率高于女性。

PD的发病机制主要为：细胞变性、多巴胺能缺陷。诸多研究致力于探索神经元变性死亡的机制，以期开发神经保护性药物延缓或阻止变性过程，目前该领域已有多种药物处于研发过程中。另一方面，目前症状性治疗主要为多巴胺替代治疗以改善运动症状。而不管应用上述哪种治疗策略，PD患者早期治疗必须包括患者教育、支持、指导用药及非药物干预等。

神经保护性药物治疗

尽管雷沙吉兰、普拉克索及罗匹尼罗等药物相关研究尚未提示明确的神经保护性治疗获益，但神经保护性药物研究仍在继续，且涉及诸多不同途径，比如减少氧化应激、改变凋亡途径、诱导神经营养因子产生、调节细胞信号传导等。

1、谷胱甘肽：已有研究显示氧化应激的增加可能会导致多巴胺能神经元死亡，因此谷胱甘肽作为抗氧化剂用于PD的研究。口服谷胱甘肽并不能通过血脑屏障，目前已有研究尝试通过其他机制增加谷胱甘肽的作用。一项I期临床研究正在评估经鼻给药谷胱甘肽的安全性和耐受性；另一项研究试图通过饮食补充的方式增加谷胱甘肽的浓度。

2、尼古丁：吸烟者PD发生率较低，研究显示尼古丁或可改变钙相关信号通路以及免疫应答系统，从而减少或阻止神经元损伤。一项RCT研究正在评估PD患者接受尼古丁透皮贴剂治疗52周的疗效，其主要终点为治疗前后UPDRS（帕金森氏病综合评分量表）评分的改变。

3、吡格列酮：研究显示吡格列可减少小胶质细胞激活以及氧化应激，恢复线粒体功能。由于吡格列酮可抑制MAO-B活性，因此尚不清楚其具有真正的神经保护性作用还是只是反映了抑制MAO-B活性的效果。

4、粒细胞集落刺激因子：尽管粒细胞集落刺激因子常用于治疗白细胞减少症，但一项PD小鼠研究显示其可发挥长期的神经保护作用，改善动物的运动功能。可能作用机制包括抗凋亡、减少炎症反应以及诱导神经发生等。

5、GM608：GM608是一种内源性人体细胞阶段出现的神经调节和信号相关肽，目前一项II期RCT研究正在评估静脉GM608作为PD神经保护性药物的疗效。

6、体育锻炼：动物模型显示锻炼可诱导脑源性神经营养因子产生，发挥潜在的神经保护作用。有关不同类型锻炼形式的人体研究正在进行中，包括中等强度或剧烈强度的跑步机运动、快走或模拟单车运动等。一项系统综述显示跑步机运动可改善患者步态异常，然而运动量及持续时间尚不明确。

7、手术：动物研究显示在药物消融术或DBS术后可出现多巴胺能神经元存活改善。

PD的症状性治疗：运动症状

AAN对PD患者初始治疗推荐详细如下：司来吉兰-在开始多巴胺能药物治疗前使用可提供轻度获益（A级证据）；左旋多巴或多巴胺受体激动剂-在需要多巴胺能药物治疗的患者中，可使用左旋多巴或多巴胺受体激动剂；选择哪类取决于患者是需要改善运动症状（多巴胺）还是减少运动并发症（最好是使用多巴胺受体激动剂）；对于已开始进行左旋多巴治疗的患者，即释或缓释剂型均可考虑（B级证据）。

1、轻度疗效

1）MAO-B抑制剂：MDS循证医学综述中指出，司来吉兰和雷沙吉兰作为PD症状性单药治疗“有效”可“临床使用”。通常在治疗开始1周后出现获益。一项系统综述显示MAO-B抑制剂可改善PD的症状，但是其效果“太弱”，“似乎不能延缓疾病进展”。雷沙吉兰无安非他明样代谢活性产物，一天只需服用一次，但价格较司来吉兰更贵。基于成本分析，对其他药物治疗效果不好的患者可考虑雷沙吉兰治疗。

MAO-B抑制剂的副作用：MAO-B抑制剂与抗抑郁药合用理论上可能导致5-羟色胺综合征发生风险增加。在临床使用中，临床医生应告知患者可能的风险，比如心动过速、高血压、发热、肌阵挛以及激越等。给予高剂量MAO-B抑制剂（司来吉兰>10mg或雷沙吉兰>1mg）时，可能会同时出现MAO-A的抑制作用。如果同时使用抗抑郁药或富含酪氨酸饮食时，可引发酪氨酸反应；但推荐治疗剂量的MAO-B抑制剂尚未发现。