【摘要】2014年内科主治医师考试辅导之血栓性血小板减少性紫癜发病机制,环球医学网搜集整理相关考试辅导资料供考生们参考,希望对大家有所帮助。
2014年内科主治医师考试辅导之血栓性血小板减少性紫癜发病机制,环球网校医学考试网搜集整理相关考试辅导资料供考生们参考,希望对大家有所帮助。
血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,TTP)是一种严重的弥散性血栓性微血管病,以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少,以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中枢神经系统等)为特征。之前TTP预后差,病程短,不及时治疗病死率80~90%,随着血浆置换的临床应用,预后大大改观,病死率降至10~20%。
发病机制
绝大多数患者是由于vWF蛋白裂解酶(vWFCP)异常所致。vWFCP 是正常止血过程中必须成在高剪切力血流状态时内皮细胞表现、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间相互作用,导致血小板与内皮细胞粘附。vWF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤,可导致血栓性疾病。1982年Joel Moake等最先从在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子 (ultralarge multimers of von Willebrand factor, UL-vWF)。1996年,Furlan等学者从血清中分离出一种可以剪切vWF的金属蛋白酶,在临床的研究中也发现TTP患者缺乏这种蛋白酶。 2001年,Geririseten等分别应用不同的方法纯化得到该酶,确定了该蛋白酶是属于ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin 1 repeats)金属蛋白酶家族成员,并命名为血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13),并将其基因定位于9q34位点。通过这一系列的研究,深刻地揭示了TTP的发病与ADAMTS13有密切的关系,对于TTP发病机制的认识也得到了更进一步的明确。vWFCP(ADAMTSl3)在TTP发病中起病因学作用,而其活性降低只是表现,本质的因素是其质、量或抗体存在。ADAMTSl3缺陷,活性下降,形成过多超大的vWF多聚体,可触发病理性血小板聚集,导致TTP。
根据病因可将TTP分为遗传性TTP和获得性TTP,后者又可根据病因是否明确分为特发性TTP和继发性TTP。遗传性TTP的基本原因为ADAMTSl3突变。
遗传性TTP患者大部分是复合杂合子,也有个别纯合子的报道,还有部分血缘相关家族病例。大约10%的病例发生ADAMTS13基因突变,引起遗传性的蛋白酶缺乏,导致家族性隐性TTP。
临床上70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是获得性的,是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制,97%-100%的患者可检测出ADAMTS13自身抗体,该抑制性抗ADAMTS13自身抗体主要是IgG,部分是IgG1和IgG4亚型,也可以是IgM和IgA型。最近的研究表明,获得性TTP的抑制性自身抗体主要的作用位点在ADAMTS13的半胱氨酸富集区和间隔区,但也有仅仅直接攻击抗原表位的,主要是前导肽、凝血酶敏感区和补体结合区,这些研究结果提示,获得性ADAMTS13的缺失是一个多克隆的自身抗体反应。
在获得性TTP中,分为特发性以及继发性,如可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。特发性TTP发病分子机制基本阐明。
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