科学家近亲交配狗狗治疗人类铜中毒，这是啥操作?

　　出品|网易科学人栏目组 卡麦拉

　　目前，科学家通过对狗进行实验研究，有助于揭晓为什么人体内铜元素含量对多种疾病具有重要影响。最新研究表明，近亲繁殖犬能够揭晓人体铜元素过量疾病形成之谜。

　　虽然狗的口水看上去很恶心，但是事实证明狗对主人亲吻行为提供了宝贵的基因证据，可以帮助科学家确定和治疗狗和人类的一些疾病。

　　“铜元素过量将导致中毒，一种叫做ATP7A的蛋白质作为铜元素运输机。”

　　人类和狗的身体，以及所有动物的身体实际上都需要铜元素。这是因为许多蛋白质需要铜元素才能正常运行，铜这种金属具有许多重要作用，其中包括帮助身体吸收铁，促进神经元通信，保护细胞不受氧“自由基”高度反应的侵害。但是人体实际上并不需要太多的铜，过量的铜元素可能是危险的，我们的身体的确需要少量铜元素，并且进行细致调控，同样的高度反应属性，将使其有助于促进我们希望的良性化学反应，但同时铜元素也会增强我们不希望的恶性化学反应。为了维持我们需要的微妙平衡，我们人体已将调控铜元素逐渐发展纳入科学领域。

　　我们一直主张从食物中摄取铜元素，其中包括所有谷类食物、豆类、贝壳类、深色绿叶蔬菜等。为了人体更有效使用铜元素，首先铜元素要进入血流，当铜元素进入肠细胞，在肠细胞中一种叫做ATP7A的蛋白质作为铜元素“运输机”，抽取该蛋白质进入血液。之后血液进入肝脏“排毒”，在这里是非常危险的，例如：如果存在过量铜元素，它将被移除或者中和。当铜元素含量太高时，肝细胞(hepatocytes)中的ATP7B蛋白质将从肝脏中抽取铜元素进入胆管，最终将过剩铜元素形成粪便排出体外。

　　ATP7A和ATP7B蛋白质的铜元素“运输方式”看上去有相似之处，工作原理也非常接近，但是由于这两种方式在不同的位置进行表达，其功能也存在差异，如果它们不发挥作用，其后果也将不同。ATP7A蛋白质突变将导致一种致命性缺铜疾病——“门克斯病(Menkes disease)”，门克斯病患者体内肠细胞吸收铜元素，但是它们不会将铜元素泵出，因此它们就一直处于超负荷工作。如果没有这些肠细胞，人们就无法从食物中吸收铜元素，并无法将铜元素运送至需要它的所有身体部位。因此这些肠细胞开始出现故障，导致头发卷曲稀疏，身体发育迟缓，逐渐出现严重的神经问题，最终死亡。

　　“近亲交配存在许多问题，但是纯种狗的悠久历史使它们成为研究工作优秀的DNA资源。”

　　相反地，ATP7B蛋白质突变导致“威尔逊氏病(Wilson’s disease)”,由于该患者群体的ATP7A蛋白质是完整的，他们能够吸收铜元素进入血液之中，但是他们的肝细胞不能消除过量铜元素，因此开始逐渐累积，最终导致肝脏问题。此外，尽管科学家并不完全确定为什么会这样，但铜元素经常会在眼睛部位积聚，导致角膜周围形成金黄色环结构，这种环结构被称为“凯塞-弗雷谢尔环(Kayser-Fleicsher rings)”，同时，患者将引发大脑神经症状和心理症状。

　　虽然科学家知道导致威尔逊氏病的具体原因，一些患者也有类似的症状，但是没有出现已知蛋白质突变(一种称为特发性铜中毒的疾病)。此外，即使对于已突变患者群体，发病年龄和症状严重程度也有很大差异。例如：一些威尔逊氏病患者仅出现肝脏问题，然而其他患者也出现神经症状。其中一些差异可以归因于突变发生在蛋白质的具体位置——当前已知威尔逊氏病患者出现近300个蛋白质突变，这种显著突变可能以不同方式改变蛋白质功能，但是大多数变异仍未被解释。

　　为什么相同的基因疾病在不同人群会呈现不同的症状呢？专家分析很大程度是由于环境因素造成的，例如：我们吃什么食物、每天锻炼什么、每天接触什么等。但是除了环境改良之外，疾病严重性也会受到基因改良的影响，本质上，其它基因差异可以保护我们免遭疾病的影响，或者使症状变得更加严重。这种多样性会使我们很难识别致病基因，尤其是少数人患有的罕见性疾病和多种症状疾病。

　　因此，当科学家希望找到遗传疾病的根源时，他们通常会进行一项实验——“全基因组关联研究(GWAS)”，在这个实验中，研究人员从大量测试者身体提取DNA样本，一些测试者患有疾病，另一些测试者没有疾病。传统基因测序费用太昂贵，计算量太大，他们必须读出基因组中的每个碱基。相反，对于每一个样本，科学家在已知经常变化的位置检查基因序列，这些“单核苷酸多态性(SNPs)”本身并不存在突变(尽管所有的基因变异都是从突变开始的)，而是很自然的变异，类似于人类头发颜色的差异。