APASL 2017：慢性乙肝管理「老」指标「新」应用

1963 年，Baruch Blumberg 在澳大利亚土著患者血清中首次发现乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）。1972 年，可溶解的 HBV 核心成分乙肝病毒 e 抗原（HBeAg）被发现。几十年来二者已成为「古老」的 HBV 感染诊断标志物，随着 HBsAg 和 HBeAg 定量检测技术的飞速发展，这些「老」指标在临床应用中的「新」价值正在得到极大的拓展。

慢性乙型肝炎治疗的总体目标为预防肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌的发生，提高患者生存率。在现行的慢性乙肝诊疗临床实践中，HBeAg 血清学转换和 HBsAg 转阴或血清学转换是评判慢性乙型治疗总体目标实现情况的替代指标。

2 月 17 日，APASL 2017 雅培卫星会上，首都医科大学友谊医院贾继东教授、吉林大学第一医院牛俊奇教授和北京大学医学部李杰教授对 HBsAg 和 HBeAg 定量在慢性乙肝患者自然史评估、治疗策略的制定和管理、疗效预测以及母婴阻断临床方案优化等方面的应用进行了介绍。

HBsAg 定量区分慢性乙肝患者自然史分期

Chan 等研究发现，在 HBV 感染自然史中，HBsAg 水平可判断患者所处的感染不同时期，有助于诊疗方案制定。HBeAg 阳性慢性乙肝患者中，HBsAg 水平>100,000 IU/mL 多处于免疫耐受期。而 HBeAg 阴性慢性乙肝患者中，HBsAg<1000 IU/mL 并且 HBV DNA <2000 IU/mL 提示发生原发性 HCC 风险低，HBsAg<100 IU/mL 的患者多会发生 HBsAg 自发清除。

治疗中 HBsAg 定量可预测疗效并优化诊疗策略

Sonneveld,  Piratvisuth，Lau 和 Chan 等人多项研究数据表明，在 Peg-IFN 治疗过程中， HBsAg 水平变化可辅助预测持续病毒学应答率（SVR）。

在接受 Peg-IFN±拉米夫定治疗的 HBeAg 阳性患者中，治疗 24 周时的 HBsAg 水平对 HBeAg 血清学转换积累发生率具有预测价值，2 项研究中 HBsAg 低水平（＜1500 IU/mL）组患者的 HBeAg 血清转换率显著高于 HBsAg 高水平（＞20，000 IU/mL）组，两组转换率分别为 57% : 0 和 54% : 15%。Peg-IFN 治疗 24 周时 HBsAg 水平结合 HBV DNA 水平可预测患者预后，指导慢性乙肝患者监测和治疗策略优化。

对核苷类似物药物治疗的 HBeAg 阳性慢性乙肝患者，停药时 HBsAg 的定量水平可预测停药后 1 年复发的几率，HBsAg 水平 ≤ 100 IU/mL 组显著低于>1000LIU/mL 组（10% : 55%）。

HBeAg 定量与 HBV DNA 显著相关 有望预测抗病毒疗效

随着 ARCHITECT HBeAg 定量检测试剂的上市，HBeAg 这一「老」指标也焕发出了新的活力。

Scott Bowden 等人发现，HBeAg 水平与 HBV DNA 有着良好的相关性，能反映慢性乙肝患者体内 HBV 复制的活跃程度；Tseng 等人研究证实，血清 HBeAg 阳性患者随访 20 年 HCC 风险高达约 20%。

牛俊奇教授最新研究结果显示，HBeAg 定量与 HBsAg 和 HBV DNA 均存在显著的相关性，治疗 12 周后患者 HBeAg 即显著降低。而治疗 12 周或 24 周时 HBeAg 定量水平在慢性乙肝患者疗效预测和治疗方案优化方面的作用还有待于进一步探索。

 
图为吉林大学第一医院牛俊奇教授

需要指出的是，有证据表明对于 30 岁以上的慢性乙肝患者，HBeAg 血清学转换或消失后可能需要延长治疗，以降低复发风险。

HBsAg 定量联合 HBeAg 定量预测母婴阻断成功率

慢性乙肝孕妇 HBV 母婴阻断，目前临床主要采取婴儿注射乙肝疫苗＋乙肝免疫球蛋白的措施。然而对 HBeAg 阳性的孕妇，仍有 5%～10% 的婴儿有 HBV 感染风险。研究发现，在未经抗病毒治疗的 HBeAg 阳性孕妇中，HBsAg 和 HBeAg 可作为 HBV DNA 的替代指标，预测慢性乙肝孕妇母婴传播风险。

北京大学医学部李杰教授报道了 HBsAg 和 HBeAg 定量应用于 HBeAg 阳性孕妇母婴阻断中的最新发现。李杰教授介绍，以 HBsAg 定量 3.91 log IU/mL 作为临界值，预测 HBV 母婴传播的敏感性达 100%，而 HBeAg 定量预测围产期婴儿 HBV 感染的最佳预测临界值为 2.18 log PEI U/mL。

图为北京大学医学部李杰教授

同时，HBeAg 定量还可预测 HBeAg 阳性孕妇的血清学转换。多因素分析揭示，HBeAg 是唯一独立与产后 HBeAg 血清学转换相关的因素。在 HBeAg 阳性且 HBV DNA 载量较高 (＞5.3 Log IU/mL) 的孕妇中，以 HBeAg 定量 987.8 PEI U/mL 作为临界值，预测产后 HBeAg 不发生血清学转换的敏感性、特异性分别达到 84.6% 和 79.4%。

定量技术的发展为传统的慢性乙肝血清学标志物赋予了新的意义， 不论是在普通慢性乙肝人群还是特殊的孕妇群体中， 标准化、自动化的 HBsAg 和 HBeAg 定量都在患者免疫状态、治疗策略选择、疗效评价和患者预后评估等方面展现出了重要价值。 同时，其操作简易，价格经济，适于广泛推广并应用于临床。