FDA批准的寡核苷酸类药物及在研反义寡核苷酸类药物一览(2)

该药物由AVI BioPharma(后改名为Sarepta Therapeutics)研发，于2016年9月19日获得美国FDA加速批准上市，商品名为Exondys 51，成为首个获批治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的药物。

Eteplirsen采用了一种新颖的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸和外显子跳跃技术，目的是修复mRNA的阅读框来部分纠正遗传缺陷。作为一种反义RNA，Eteplirsen跳过外显子51表达，所以可以帮助患者合成一些有一定功能形式的抗肌萎缩蛋白。于是，这个较短形式的功能型抗肌萎缩蛋白可以延缓DMD病人行走和运动能力的退化。该新药略过的是第51个外显子，大约13%的DMD症患者可能适合针对略过第51个外显子的治疗方案。

Defitelio (Defibrotide)

由Gentium研发，2013年10月18日获得欧洲EMA批准，2016年3月30日获得美国FDA批准上市，商品名为Defitelio。该药物曾在意大利上市，但由于商业原因于2009年撤市。Defibrotide是一种具有纤溶酶特性的寡核苷酸混合物，能提高纤溶酶水解纤维蛋白凝块的酶活性，增加组织纤溶酶原激活物t-PA和血栓调节蛋白表达，减少血管性血友病因子vWF和纤溶酶原激活物抑制剂PAI-1的表达。该药批准用于治疗肝小静脉闭塞症伴随造血干细胞移植后肾或肺功能障碍。Defibrotide Sodium是一种静脉滴注液，每瓶含有效成分200mg/2.5mL，推荐剂量为每次6.25mg/kg，每六小时给药一次，至少给药21日。

Spinraza (Nusinersen)

该药物是治疗脊髓性肌萎缩症儿童和成人的首个药物，于2016年12月23日获得美国FDA批准上市，2017年6月1日获得欧洲EMA批准，商品名为Spinraza。

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常见的遗传性神经肌肉病，为常染色体隐性遗传，以进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩为主要表现，患者最终死于呼吸衰竭和严重的肺部感染，是一种致死性疾病。脊髓性肌肉萎缩症由SMN1失活变异造成，但人体还有一个序列极其相近的SMN2基因。但这个基因表达时缺失7号外显子，导致蛋白略短，很快被降解。Nusinersen和SMN2前mRNA结合，促进7号外显子编入mRNA中，因此产生功能类似SMN1的蛋白。Spinraza是一种无色透明的注射液，采用鞘内给药方式，每支5ml，含2.4mg/ml有效成分，推荐剂量是每次给药12mg (5ml)。

在研反义寡核苷酸类药物一览

反义核酸技术靶向于RNA而不是蛋白质，有效的弥补了小分子药物及靶向于蛋白质的药物发现所面临的短板，并且能够极大的拓展临床可应用的靶点的数量及类型。反义核酸类药物可设计结合于难以靶向的蛋白分子的编码RNA上，如一些支架蛋白、转录因子、非编码RNA及一些对细胞存在直接毒性的RNA分子。另外，该技术很好的利用了人类遗传学及基因组学的进步，可以对单基因及多基因疾病进行药物治疗。Mipomersen获批用于治疗家族性高胆固醇血症表明，反义核酸技术也可应用于系统性疾病的治疗。更引人关注的是，多项临床研究结果表明，反义核酸技术可通过不同机理的方法安全用于人体。目前该类型的药物研发也正在如火如荼的开展，及靶向于某些局部疾病，也针对一些系统性的疾病。

前景与展望

到目前为止，随着越来越多的生物医药公司进入反义核酸领域，这类药物开发的适应症范围也逐步扩大，目前已涵盖的疾病领域包括：

①重症及罕见病：如肿瘤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、杜氏肌营养不良(DMD)、脊髓性肌萎缩(SMA)等；

②心血管疾病：如凝血功能不足、血脂异常、高Lp(a)的心血管病等；

③炎症类疾病：如哮喘、关节炎、结肠炎等；

④感染性疾病：如细菌感染、乙型肝炎、丙型肝炎等；

⑤代谢类疾病：如糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎等。

反义核酸药物的研发，也存在诸多需要阐明及解决的问题，如反义寡核苷酸调节蛋白功能的序列特异性，防止脱靶现象的发生。反义寡核苷酸必须不能被内源性核酸酶降解，并且被送到靶细胞内才能产生最大的效应。目前较多的采用病毒载体转入细胞，但考虑到安全性和临床的应用，将促使科研人员探索开发非病毒转移系统，即对反义寡核苷酸做一定的化学修饰和结构改造。另外，反义核酸分子必须能以一定的浓度接近靶点组织，并且穿入细胞膜进入细胞内方能产生疗效。目前对反义核酸与血浆成分的相互作用，在组织中的分布以及细胞内蓄积的机制还知之甚少。另外一个不容回避的问题是药物毒性问题。反义寡核苷酸药物的毒性依照发生的原因可分为两类：一种是以药效学为基础的毒性，是其反义作用过强或与非靶基因产生反义作用而导致的毒性，及识别特异性问题；另一种毒性则是药物分子与其他分子，如蛋白质等相互作用的结果，可能具有序列特异性，也可能与序列无关。多数反义寡核苷酸的毒性由此导致，主要有补体激活、免疫刺激、凝血时间延长、肝肾毒性及致死性的血液动力学改变等。