FDA批准的寡核苷酸类药物及在研反义寡核苷酸类药物一览

寡核苷酸，是一类20个左右碱基的短链核苷酸的总称(包括脱氧核糖核酸DNA或核糖核酸RNA内的核苷酸)。寡核苷酸可以很容易地和它们的互补链结合，所以常用来作为探针确定DNA或RNA的结构；而其作为药物候选应用的研究则始于大约30年前，包括了反义寡核苷酸(ASOs)，核酸适配体(apatmers)及近15年来对各类siRNAs的研究。这期间，医药工业界开展了大量的临床试验。截至2017年5月底，共有6类寡核苷酸类药物获得美国FDA批准上市应用，其中属于反义寡核苷酸的药物有四种，同时有大量药物处于不同阶段的临床研究中。

反义核酸是指与靶基因信使RNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对反义核酸进行某些特定而合适的化学修饰后，其通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。其第一种调控机制是RNase H依赖的，此时，反义核酸与靶基因mRNA互补匹配后，招募RNase H，后者将靶mRNA剪切，阻断靶基因的蛋白翻译；第二种调控机制是非RNaseH依赖的，此时，反义核酸可通过空间位阻效应调控基因的转录，实现RNA前体的选择性剪接、蛋白翻译的抑制等功能。因此，反义核酸药物是一类通过碱基互补配对原则识别靶基因mRNA，调控靶基因表达的化学合成类药物。

FDA批准的寡核苷酸类药物

Vitravene (Fomivirsen)

中文名福米韦生，是FDA批准上市的第一个反义寡核苷酸类药物，由Isis Pharmaceuticals同Novartis联合研发。该药物由21个硫代脱氧核苷酸组成，核苷酸序列为5’-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’，主要用于治疗艾滋病(AIDS)病人并发的巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。通过对人类巨细胞病毒(CMV) mRNA的反义抑制发挥特异而强大的抗病毒作用；疗效维持久，给药次数少，不良反应轻。

福米韦生被FDA批准作为AIDS病人并发的CMV视网膜炎的二线治疗药物，适用于对其他治疗措施不能耐受或没有效果或有禁忌的病人。推荐治疗方案为第1个月每15天玻璃体内注射福米韦生330μg，以后每月给药1次。福米韦生禁用于2～4周内使用西多福韦(Cidofovir)治疗的病人，以免增加发生眼内炎的危险性。

Vitravene于1998年获得美国FDA批准上市，并于1999年获得EMA批准。上市初期，市场对于抗巨细胞病毒药物的需求甚为迫切；随后由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降。该药物在欧洲及美国分别于2002年及2006年退市。

Macugen (Pegaptanib)

该药物是一种特殊的VEGF异构体165 (VEGF165)的拮抗剂，为一种化学合成的寡核苷酸序列，对血管内皮生长因子VEGF具有高度的亲和力。它能阻止血管生长，抑制新生血管形成，对任何大小和组成的CNV均有治疗作用，其钠盐用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑病变。本品每次300ug，每6周一次。眼球玻璃体内注射，连续注射两次后，如果疗效不明显，则应考虑停止治疗。2004年12月，Pegaptanib被美国FDA批准进入临床使用。在Ⅱ/Ⅲ期随机对照双盲研究中，Pegaptanib (0.3mg)1年后在所有CNV病变亚型中70%患者视力稳定，而安慰剂对照组为55%；2年后，Pegaptanib组59%的患者显示治疗有效，而对照组为45%。该药物辅助用于治疗糖尿病性视网膜病的研究正在进行中。

Kynamro (Mipomersen)

2013年1月29日，美国食品药品管理局(FDA)和健赞公司共同宣布，已批准将Kynamro (mipomersen sodium)用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，作为降脂药物和饮食的辅助药物，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B (Apo B)、总胆固醇(TC)和非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)。Mipomersen是Kynamro的活性成分，是一种以人类apo B-100信使核糖核酸为靶点的反义寡核苷酸，而apo B-100是LDL及其代谢前体极低密度脂蛋白的主要载脂蛋白。

Kynamro的代谢不影响常用处方药物代谢所涉及的细胞色素P450通路，因此发生药物相互作用的可能性很小。当Kynamro与华法林、Kynamro与辛伐他汀或依折麦布同时使用时，未报告任何有临床意义的药代动力学相互作用。FDA对Kynamro的批准得到了迄今在HoFH患者人群中进行的最大规模临床试验的支持。这项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验中共纳入51例年龄12~53岁的患者，包括7例年龄12~16岁的患者，这些患者正在接受最大可耐受剂量的降脂药物维持治疗。Kynamro治疗使LDL-C l水平从经治疗的基础水平439 mg/dl进一步平均降低113 mg/dl或25%，并进一步降低所有测定的致动脉粥样硬化颗粒终点。2010年3月，这些数据发表于《柳叶刀》(The Lancet)杂志。经过对4项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验结果的汇总分析，FDA确定了Kynamro的安全性。这些试验共纳入390例患者，其中261例患者接受每周皮下注射Kynamro 200mg治疗，129例患者接受安慰剂，中位治疗持续时间为25周。18%接受Kynamro治疗的患者和2%接受安慰剂的患者因不良事件而中断治疗。在Kynamro治疗患者中，导致中断治疗且发生率高于安慰剂组的最常见不良反应为注射部位反应、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高、流感样症状和肝功能检查结果异常。Kynamro标签中包含关于肝脏毒性的加框警告。Kynamro的用法为200mg皮下注射，每周1次。

Exondys 51 (Eteplirsen)