中枢神经系统疾病领域近期研究进展（第40期）(2)

去年12月，Acadia公布了pimavanserin的2期临床试验的积极顶线结果。在针对阿兹海默病相关的精神异常中，这款新药与安慰剂相比，在6周时显著（p=0.0451）改善了养老院神经精神量表（NPI-NH）评分，达到了该研究的主要临床终点。这一病情改善的效果可延续到第12周（非显著）。此外，它的耐受性与安全性也得到了确认。

▲这款新药有望造福多类失智症患者（图片来源：Alzheimer's Services）

目前，Acadia决定终止2期临床试验，转而开启3期临床试验。这项名为HARMONY的试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。与2期试验不同的是，Acadia在阿兹海默病相关的精神异常外，还将招募罹患帕金森病、血管性失智症、和额颞叶失智症等疾病相关的精神异常患者，总患者数约为360名。该研究包括一个为期12周的开放标签稳定期，在此期间，患有失智症相关精神病的患者将接受以每日一次34毫克的pimavanserin治疗。之后，符合预先设定的治疗反应标准的患者将随机分配进入双盲期研究，继续接受pimavanserin治疗或转换为安慰剂治疗，随访达26周或直到发生精神病复发。研究的主要终点是在双盲期到复发的时间。

“我们很高兴FDA同意pimavanserin在这一广泛适应症的有效研发路径，并授予其突破性疗法认定，以体现这一严重未满足的需求，”Acadia 执行副总裁兼研发主管Serge Stankovic博士说：“3期研究的启动得到临床和临床前证据的支持，pimavanserin具有抗精神病活动，且对认知功能没有不利影响，也没有目前使用的不常见抗精神病药物的副作用。”

3.罕见疾病的基因疗法临床试验结果积极

bluebird bio公司近日公开了2/3期临床试验Starbeam研究 (ALD-102)的中期结果。结果表明，基因疗法Lenti-D有望为罕见病“脑性肾上腺脑白质营养不良”（CALD）带来全新治疗方案。结果发表在《New England Journal of Medicine》期刊上。

肾上腺脑白质营养不良(ALD)又称为洛伦佐油病(Lorenzo’s Oil disease)，是一种脂质代谢障碍症，呈X染色体连锁隐性遗传。在全世界每21000个男婴中就有一例。CALD是ALD的致命形式，会导致患者大脑中负责思考和控制肌肉的神经细胞的保护鞘分解。目前，CALD患者唯一有效的治疗方法是异基因造血干细胞移植(HSCT)。然而异基因HSCT的潜在并发症可能致命，包括移植物衰竭，移植物抗宿主病(GVHD)和机会性感染。

由bluebird带来的Lenti-D是一款基因修饰干细胞疗法。该疗法将患者自己的干细胞在体外进行基因修饰，引入含有正常功能的ABCD1基因，再移植回患者体内。 该基因的引入可产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP),这种关键蛋白可以分解会导致CALD的极长链脂肪酸(VLCFAs) 。

▲Lenti-D疗法示意图（图片来源：bluebird bio官方网站）

在一项名为Starbeam的全球性、多中心，试验性基因疗法研究中，研究人员们评估在17岁以下的男孩中，该基因疗法治疗CALD的有效性和安全性。截止到2017年4月25日，17名患者中有16人完成了主要分析期(24个月或停止治疗)。Starbeam研究的主要临床终点是使用药物24个月后没有主要的功能性残疾 (MFDs)的患者存活比例。在CALD中，MFDs通常被认定为六个严重缺陷：包括失去沟通能力、皮质盲、管喂养、完全性失禁、轮椅依赖和完全丧失自主运动。这些缺陷会对患者的生活产生深远的负面影响。

中期研究发现，在主要临床终点方面，88%（95% CI：64%到99%）的患者仍然存活并且没有MFDs。数据分析的平均随访时间为29.4个月(范围:21.6到42.0个月)。这超过了研究预先定义的疗效基准，即在最初24个月内的患者子集中，76%的无MFD生存率。 研究中没有出现移植失败，移植物抗宿主病(GVHD)或危及生命的感染。

“我亲眼目睹了CALD对这些男孩及其家庭造成的破坏，” 波士顿儿童医院（Boston Children's Hospital）的首席科学主任和高级副总裁， Starbeam研究的首席研究员David A. Williams博士说：“大脑疾病的早期发现可以减缓或阻止疾病的进展。目前，异体造血干细胞移植是唯一可用的治疗方法，但对于没有匹配供体的患者来说，这是一个挑战。这些数据表明，对病人来说，Lenti-D也可能是一个可行的选择，作为一种自体疗法，它有可能克服与异体干细胞移植相关的一些挑战。本研究的结果代表了有效的基因治疗方法在治疗人类疾病方面的持续发展。”

参考资料

[1] Arming Bodies with CRISPR to Fight Huntington’s Disease and ALS

[2] Acadia (ACAD) Scraps a Phase II Alzheimer's Trial, Gets Breakthrough Tag for Dementia-Related Drug

[3] Despite One Death and One Adverse Event, bluebird bio (BLUE)'s Gene Therapy Study Meets Goals