中枢神经系统疾病领域近期研究进展（第40期）

生物公司Locana在开发中的改进版基因编辑工具CRISPR，有潜力治疗亨廷顿舞蹈症和肌萎缩性侧索硬化（ALS, 也称为Lou Gehrig氏病）。在亨廷顿舞蹈症、ALS和某些肌营养不良疾病中，疾病源自于能产生异常蛋白的缺陷RNA积累，目前尚无有效疗法。

CRISPR本来是细菌针对外源DNA的防御系统。为了能针对这些疾病根源进行治疗，Locana公司的联合创始人兼加州大学圣地亚哥分校（UCSD）医学院的细胞和分子医学教授Gene Yeo博士试图对基因编辑工具CRISPR加以改良，让其能破坏这些有害的RNA，进而扭转疾病的毁灭性影响。常规CRISPR是利用Cas9蛋白识别并绑定特定DNA序列，再进行切割，而 Yeo教授团队修改了Cas9蛋白，让其能绑定并编辑RNA而非DNA。

研究组近日在《细胞》上发表论文，报道了利用CRISPR-Cas9来破坏RNA错误重复序列的数据。 在实验室中，Yeo教授的CRISPR工具在携带亨廷顿舞蹈症和某种ALS的细胞中消除了95％以上的这类RNA结构。研究人员还在一种称为肌强直性营养不良（myotonic dystrophy）的遗传性肌营养不良症的样品中进行了测试，结果显示，该工具能够消除患者肌肉细胞中95％的缺陷RNA。接受这种CRISPR编辑后，患病细胞变得类似健康细胞。Yeo教授认为，由有害RNA重复引起的20多种遗传性疾病都可能从这种治疗中获益。

▲研究人员使用CRISPR来摧毁肌营养不良症患者的肌肉细胞中的致命的重复性RNA（红色），未处理的细胞（左）和用CRISPR处理后的细胞（右）（图片来源:MIT Technology Review)

敲除这些RNA的效果只是暂时的。因为RNA不断再生，其水平会在几天到一周后反弹回原位。Yeo教授认为这是使用CRISPR来靶向RNA而不是DNA的好处之一——敲除效果不是永久性的，“靶向RNA对基因组没有永久不可逆的损害。”Yeo教授和其他实验室正在设计一种分子，如果这个治疗中出现问题，可以用来终止这个过程。为了延长治疗效果，Yeo教授还在设计一个能将CRISPR组件运送到正确细胞的病毒盒，以便帮助Cas蛋白质在人体细胞中持续更长时间，甚至数年，来控制异常RNA的水平。

▲Gene Yeo博士（图片来源：UCSD）

罗切斯特大学（University of Rochester）医学中心生物化学和生物物理学助理教授Mitchell O'Connell表示，这种方法可能需要在多年间进行数次重复治疗。O'Connell等人认为，靶向RNA比DNA更安全。使用CRISPR编辑DNA带有脱靶的风险，而脱靶产生的基因编辑效果可能会导致患者产生包括癌症在内的严重副作用。而到目前为止，Yeo教授说他通过追踪RNA看到极少脱靶效应，他认为，这可能是因为RNA是一个更具体的目标。这项技术有潜力帮助那些受RNA引起的疾病影响的患者。

2. 阿兹海默病新药获得FDA突破性疗法认定

Acadia Pharmaceuticals近日宣布其新药pimavanserin得到了美国FDA的突破性疗法认定，用于治疗阿兹海默病、帕金森病以及其他失智症（dementia）相关的幻觉与妄想。评估该新药疗效的3期临床试验HARMONY也已正式启动。

失智症是一种常见的中枢神经系统疾病。据估计，全美的失智症患者约有400万名确诊，总数或达800万。在这些患者中高达30%的人出现幻觉和妄想症状。这些精神异常会带来严重的后果，如导致患者重复入院、过早进入养老院护理、发病率和死亡风险增加等。随着精神异常状况的加重，患者的健康风险也就越高。然而，针对这一适应症，美国还没有获批的新药，患者们也有着巨大的医疗需求。

▲Pimavanserin的结构式（图片来源：维基百科）

本次斩获突破性疗法认定的pimavanserin是一款选择性血清素受体反向激动剂（SSIA），能够选择性地靶向5-HT2A受体，降低它的基础活性。在人体中，5-HT2A受体的活跃程度与幻觉相关。当它受到迷幻药物或其他激动剂的刺激后，中枢神经系统就会由于兴奋产生迷幻现象。而pimavanserin结合5-HT2A受体后能减弱它的活性，从而减少中枢神经系统的兴奋程度，降低出现幻觉或妄想的风险。2016年，FDA批准该药上市，治疗帕金森病患者中的精神异常。随着临床试验的启动，这款新药有望也给阿兹海默病患者带来福音。