基因调控与疾病关系新奥秘被揭示

  （记者李哲）基因的表达调控如何参与生物体发育，影响人体健康？这是各国科学家竞相研究的课题。近日，南开大学生命科学学院、药物化学生物学国家重点实验室龙加福教授团队的一项研究，揭示了一种影响基因表达调控的重要蛋白质复合物——Paf1复合物组装及功能调节的奥秘。这一发现为相关肿瘤的治疗和药物开发奠定了分子基础。近日，相关论文在线发表于国际知名学术期刊 《自然·通讯》上。

  酵母发酵、植物开花结果、受精卵发育成熟及人的一生过程中，细胞中的基因表达在时间、空间上处于有序状态，并对环境条件的变化做出及时反应。基因转录延伸是细胞调节基因表达的一个高度有序而又极为复杂的调控过程。在真核生物中高度保守的聚合酶Ⅱ相关因子1复合物（Paf1复合物）在调控基因转录延伸和染色质修饰方面起着重要作用。此外，Paf1复合物在细胞周期调控、干细胞多能性维持、DNA修复和信号转导等多个生物学过程中发挥着作用。

  “Paf1复合物由5个蛋白质亚基组成，在RNA聚合酶Ⅱ转录时起辅助作用，并参与染色质中组蛋白的甲基化修饰。”龙加福说。5个蛋白质亚基构成完整的复合物在细胞内的转录延伸中发挥功能，其中任意的两个或者多个蛋白质亚基组合在一起被称之为亚复合物，而Paf1和Ctr9是Paf1复合物中的两个重要蛋白质亚基。很多疾病的发生发展都是由相关的基因突变导致的，Paf1和Ctr9的突变也会导致相关疾病的发生发展。

  龙加福团队综合利用生物化学、结构生物学和细胞生物学等多学科交叉的手段及方法，同时解析了人源和酵母源Paf1-Ctr9亚复合物的晶体结构。研究发现，Paf1-Ctr9亚复合物对于整个Paf1复合物的组装非常重要，揭示了Paf1和Ctr9基因突变导致相关肿瘤的分子基础，以及该亚复合物在组蛋白甲基化修饰和酵母活力方面的重要作用。“解析Paf1-Ctr9亚复合物的晶体结构，从原子水平看清了这两个蛋白的精细结构和构象。解析人源和酵母源的结构还可以对Paf1复合物在转录延伸中的作用机制有更深入的了解，阐明从低等真核生物如酵母到高等哺乳动物如人的Paf1复合物在转录延伸中的分子机制是相当保守的。”龙加福说。