咖啡因在缺氧缺血事件中的神经保护作用
2021-05-14 15:18
作者：admin
缺氧缺血（HI）是局部或全身、短暂或永久性的血液流动和氧气供应中断，会导致葡萄糖和氧气的供应不足。人体的神经组织高度活跃，它紧密依赖葡萄糖和氧气来满足代谢需求，因此，缺血性疾病会导致神经细胞死亡以及继发性神经细胞损伤，从而引起神经功能障碍并产生长期后果。
在产前发育中，HI的产生可由胎盘功能不全、产程延长或脐带褶皱引起，其他风险因素还包括产妇贫血、低血压、多胎、吸烟、滥用药物、先兆子痫和出血。产前和围产期发生HI会改变胎儿中枢神经系统的发育，损伤的不同种类、强度和部位将而导致不同的结果。HI事件不仅可能导致新生儿死亡，也是导致脑病的主要触发因素，以及产生儿童永久性的脑损伤。研究显示，围产期缺氧缺血性脑病（HIE）会影响1‰-3‰的足月儿，其中有15–20％在出生后死亡，是新生儿死亡的最重要原因之一；幸存者中有25％会产生永久性的神经生理影响。尽管现代新生儿医学已经取得了很大进步，但在围产期发生HIE后被诊断为神经功能缺损的婴儿比例仍没有下降，在早产（或体重不足）的新生儿中，这一数字更令人震惊，围产期窒息的发生率约为60％，发生HI的婴儿中有20％-50％在之后出现了缺陷，如注意力不集中、认知迟缓（视觉，运动和知觉障碍）、多动症等，严重者甚至出现癫痫和脑瘫。目前，可对其进行预防或治疗的有效措施有限[1]。
咖啡因可能是缺氧缺血事件中的神经保护剂腺苷是一种核苷，在中枢神经系统（CNS）中起神经调节器的作用。其主要通过四种受体（A1、A2A、A2B、A3）发挥作用，其中A1和A2A是CNS中最丰富的腺苷受体。大量研究表明，腺苷受体在缺氧缺血疾病中具有重要作用，如拮抗A2A受体以及激活A 1受体对缺血性损伤具有保护作用；在不同的脑缺血模型中，A2A受体的抑制/缺失将触发重要的神经保护作用，这使得抑制A2A受体有望成为预防和治疗中的有利工具[1]。
腺苷受体调节在缺氧缺血事件中的作用咖啡因在临床已应用三十多年，是治疗早产儿呼吸暂停的首选用药，属于腺苷受体拮抗剂的一种，可非选择性地拮抗A1、A2A和A2B三种受体。
咖啡因的作用机理
低剂量的咖啡因可减轻未成熟CNS的缺血性损伤，表明抑制A2A受体比刺激A1更有效地保存CNS细胞；除此之外，由于A2A的活性在缺血期间，咖啡因不仅可以靶向作用于神经元，还可以作用于几乎所有CNS细胞（如内皮，小胶质细胞，星形胶质细胞和少突胶质细胞），可能延长上述细胞的生存期[1]。Bona的研究表明，咖啡因可减轻HIE后小鼠的脑损伤[2]；在围产期脑损伤模型中，咖啡因对脑室周围白质损伤（PWMI）和HIE均显示出具有神经保护作用；Schmidt等的研究显示，应用咖啡因治疗的婴儿脑瘫的发生率明显低于对照组[3]。
目前，新生儿护理是世界各地卫生系统的主要负担，HIE造成的损害与高发病率和高死亡率相关，需要最高水平的重症监护病房（NICU）护理和干预，消耗了大量的医疗资源。为减轻国家医疗负担，为早产新生儿保驾护航，咖啡因作为新生儿治疗领域的“银子弹”，基于其药理作用，是否有望成为预防及治疗HIE的新选择，有待临床进一步去验证。
参考文献：
D Pereira-Figueiredo , A A Nascimento , M C Cunha-Rodrigues etc.Caffeine and Its Neuroprotective Role in Ischemic Events: A Mechanism Dependent on Adenosine Receptors，Cell Mol Neurobiol. 2021 Mar 17. doi: 10.1007/s10571-021-01077-4.
Bona E, Aden U, Gilland E, Fredholm BB, Hagberg H. Neonatal cerebral hypoxia-ischemia: the effect of adenosine receptor antagonists. Neuropharmacology. 1997;36:1327–1338.
Rivkees A and Wendler C. Adverse and Protective Effects of Adenosine on the Newborn and Embryo: Implications for Preterm White matter Injury and Embryo Protection. Ped Res 2011;69(4):271-278
在产前发育中，HI的产生可由胎盘功能不全、产程延长或脐带褶皱引起，其他风险因素还包括产妇贫血、低血压、多胎、吸烟、滥用药物、先兆子痫和出血。产前和围产期发生HI会改变胎儿中枢神经系统的发育，损伤的不同种类、强度和部位将而导致不同的结果。HI事件不仅可能导致新生儿死亡，也是导致脑病的主要触发因素，以及产生儿童永久性的脑损伤。研究显示，围产期缺氧缺血性脑病（HIE）会影响1‰-3‰的足月儿，其中有15–20％在出生后死亡，是新生儿死亡的最重要原因之一；幸存者中有25％会产生永久性的神经生理影响。尽管现代新生儿医学已经取得了很大进步，但在围产期发生HIE后被诊断为神经功能缺损的婴儿比例仍没有下降，在早产（或体重不足）的新生儿中，这一数字更令人震惊，围产期窒息的发生率约为60％，发生HI的婴儿中有20％-50％在之后出现了缺陷，如注意力不集中、认知迟缓（视觉，运动和知觉障碍）、多动症等，严重者甚至出现癫痫和脑瘫。目前，可对其进行预防或治疗的有效措施有限[1]。
咖啡因可能是缺氧缺血事件中的神经保护剂腺苷是一种核苷，在中枢神经系统（CNS）中起神经调节器的作用。其主要通过四种受体（A1、A2A、A2B、A3）发挥作用，其中A1和A2A是CNS中最丰富的腺苷受体。大量研究表明，腺苷受体在缺氧缺血疾病中具有重要作用，如拮抗A2A受体以及激活A 1受体对缺血性损伤具有保护作用；在不同的脑缺血模型中，A2A受体的抑制/缺失将触发重要的神经保护作用，这使得抑制A2A受体有望成为预防和治疗中的有利工具[1]。
腺苷受体调节在缺氧缺血事件中的作用咖啡因在临床已应用三十多年，是治疗早产儿呼吸暂停的首选用药，属于腺苷受体拮抗剂的一种，可非选择性地拮抗A1、A2A和A2B三种受体。
咖啡因的作用机理
低剂量的咖啡因可减轻未成熟CNS的缺血性损伤，表明抑制A2A受体比刺激A1更有效地保存CNS细胞；除此之外，由于A2A的活性在缺血期间，咖啡因不仅可以靶向作用于神经元，还可以作用于几乎所有CNS细胞（如内皮，小胶质细胞，星形胶质细胞和少突胶质细胞），可能延长上述细胞的生存期[1]。Bona的研究表明，咖啡因可减轻HIE后小鼠的脑损伤[2]；在围产期脑损伤模型中，咖啡因对脑室周围白质损伤（PWMI）和HIE均显示出具有神经保护作用；Schmidt等的研究显示，应用咖啡因治疗的婴儿脑瘫的发生率明显低于对照组[3]。
目前，新生儿护理是世界各地卫生系统的主要负担，HIE造成的损害与高发病率和高死亡率相关，需要最高水平的重症监护病房（NICU）护理和干预，消耗了大量的医疗资源。为减轻国家医疗负担，为早产新生儿保驾护航，咖啡因作为新生儿治疗领域的“银子弹”，基于其药理作用，是否有望成为预防及治疗HIE的新选择，有待临床进一步去验证。
参考文献：
D Pereira-Figueiredo , A A Nascimento , M C Cunha-Rodrigues etc.Caffeine and Its Neuroprotective Role in Ischemic Events: A Mechanism Dependent on Adenosine Receptors，Cell Mol Neurobiol. 2021 Mar 17. doi: 10.1007/s10571-021-01077-4.
Bona E, Aden U, Gilland E, Fredholm BB, Hagberg H. Neonatal cerebral hypoxia-ischemia: the effect of adenosine receptor antagonists. Neuropharmacology. 1997;36:1327–1338.
Rivkees A and Wendler C. Adverse and Protective Effects of Adenosine on the Newborn and Embryo: Implications for Preterm White matter Injury and Embryo Protection. Ped Res 2011;69(4):271-278
