肿瘤癌痛治疗（二）之内分泌治疗

    肿瘤的内分泌治疗是通过药物、手术、放疗等手段改变患者体内的激素平衡，达到稳定、控制甚或消灭肿瘤之目的，因而有可能从根本上或在一定程度上消除癌症疼痛的原因。但内分泌治疗通常只对乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌等激素依赖性肿瘤有效，肾癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌等可能有激素依赖性，内分泌治疗尚在探索之中，(表1-1)。内分泌治疗奏效需要时日，此前应注意止痛药物的应用。

    内分泌治疗在方法上分为四大类：①抗激素治疗。给予大剂量的与目标激素化学结构相近但功能不同的药物，拮抗相应激素的生理作用；②给予大剂量的与目标激素相同的外源性激素，从而饱和肿瘤细胞的受体，改变内分泌系统的反馈机理，以达到治疗目的，称为附加激素治疗(additive hormone the—rapy)；⑧切除内分泌腺体，如卵巢、睾丸、肾上腺、垂体，以消除循环血中的性激素及其前体，称为消除激素治疗(ablative hormone therapy)；④抑制激素产生的治疗。LHRH类似物的问世，使这种治疗成为可能。其主要机理是抑制垂体的LHRH受体，或降低细胞表面的受体数量，结果是LH分泌减少，性腺分泌的激素也随之受到抑制。
 

原发肿瘤（内分泌治疗有效的肿瘤） 药物及其他治疗方法 
乳腺癌  三苯氧胺、性激素、糖皮质激素、氨鲁米特、卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术 
前列腺癌  雌激素、酮康唑、孕激素、氨鲁米特、睾丸切除术、垂体切除术、LHRH类似物 
子宫内膜瘤 孕激素、三苯氧胺 
卵巢癌  孕激素、雌激素、LHRH类似物、三苯氧胺 
甲状腺癌 甲状腺素 
白血病 糖皮质激素 
恶性淋巴瘤 糖皮质激素 
内分泌尚在探索中肿瘤   
肾癌 孕激素、雄激素、糖皮质激素 
胰腺癌 生长抑素、三苯氧胺、LHRH类似物 
肝癌 三苯氧胺 
胃肠道癌 丙谷胺、生长抑素类似物、前列腺 

表1-1

  ●乳腺癌
  乳腺癌是肿瘤中内分泌治疗效果最好的，几乎所有的内分泌疗法都可应用于乳腺癌。

    1．抗雌激素治疗
    代表性的药物是三苯氧胺(TAM)。TAM结构与雌激素相似，作用机理是通过与血循环中雌激素竞争结合肿瘤细胞的：ER，抑制其随后的DNA转录和复制，使肿瘤细胞的分裂和蛋白合成受阻。但是，ER阴性的乳腺癌也有9%～15%的有效率。在体外实验中，TAM对人乳腺癌MCF一7细胞株有直接的抑制作用，如抑制胸腺嘧啶的掺人和DNA聚合酶活性，使癌细胞中DNA含量减少，细胞数下降。

    伴有疼痛的晚期或不能手术的乳腺癌病人，有以下情况之一者，均可使用TAM：ER和／或PR阳性，病变范围不广，病情发展较慢；虽未做ER和．PR检查，但系绝经后患者；绝经前患者，但转移或复发的时间距手术时间已过3年，或仅出现淋巴结、软组织或骨组织的单个转移灶；以往的内分泌治疗曾经有效。TAM可使部分患者的病情稳定或缓解。其中，软组织、淋巴结转移的效果最好，有效率约35%～40%；骨及胸膜转移次之，有效率为25%～39%；脑转移最差。在年龄方面，临近绝经、绝经后病人的效果比绝经前患者好。TAM的疗效更多地受激素受体状态的影响。

    TAM的副作用不大，少数病人出现血象降低、热潮红、子宫出血，消化道反应有恶心、呕吐，其他如外阴瘙痒、液体潴留，多无需处理。长期使用TAM所引起的并发症在晚期病人不成为重要的问题。

    2．附加激素治疗

    (1)孕激素：孕激素的抗乳腺癌机理可归纳为：直接细胞毒样作用；阻止ER合成和重新利用，从而降低ER的数量；通过反馈机理降低LH、ACTH及催乳素的分泌；作用于细胞生长分化相关的调节蛋白；孕激素可改变肿瘤细胞的周期，延长G2期，而G2期是细胞周期中对放射线最敏感的。

    孕激素和TAM都可作为晚期乳腺癌的第一线治疗药物，但绝经前的病人，应首选TAM。尤其是ER阳性，单独应用孕激素要慎重(孕激素在体内可转变为雌激素)，以免雌激素升高而促进肿瘤生长。对绝经后病人，尤其是绝经3年以上者，可单独用大剂量孕激素。孕激素治疗晚期或复发性乳腺癌的疗效与下列因素有关：

    ①年龄：孕激素常用于绝经后患者，绝经前病人的使用效果较差。

    ②手术到复发的间隔：间隔时间越长，疗效越好。


    ③病灶部位：皮肤、淋巴结、软组织转移者疗效较好，有效率可达32%。骨转移次之，内脏转移的效果最差。

    ④激素受体：ER及PR阳性的效果优于阴性者。PR始终阳性者其预后明显优于始终阴性者，如PR阳性转为阴性，其5年生存率下降。PR对观察预后的作用优于ER，如已知PR状况，则ER的意义不大。相反，如已知ER状态，PR情况可提供更有意义的信息。在比较各预后有关因素时，首位是腋淋巴结转移数，其次即是PR。

    孕激素治疗晚期乳腺癌的有效率为16%～26%，与己烯雌酚合用可能提高疗效。

    临床上最常用的孕激素为醋酸甲羟孕酮(甲孕酮，安宫黄体酮，MPA)和醋酸甲地孕酮(MA)。甲地孕酮剂量一般为160mg／d，分四次口服。用标准剂量无效的病人，大剂量还可能有效(800～1 600mg／d)。也有人认为，在其他内分泌治疗失败后立即就用大剂量，效果会更好。甲孕酮的剂量为100～1 000mg／d。也可用己酸孕酮或氯地孕酮代替，剂量分别为150～500mg／d和150mg／d。

    大剂量孕激素无明显副作用，病人普遍食欲改善，体重增加，一般情况改善，疼痛减轻或消失。少数病人有瘙痒、口渴、头晕、阴道少量出血、痤疮、多毛、性欲下降、月经延迟、经量减少、子宫收缩痛，通常无需处理。孕酮有拮抗醛固酮的作用，促进尿钠排泄，可代偿性地引起醛固酮分泌，最终引起钠水潴留。

    (2)雌激素：雌激素的作用机理主要是通过改变机体内分泌环境而抑制癌细胞生长。动物实验证明，低浓度的雌二醇促进乳腺癌细胞生长，高浓度反而抑制其生长；大剂量的雌激素使细胞质内的ER不能得到补充，从而抑制DNA的合成。

    雌激素目前主要用于TAM治疗失败的老年乳腺癌病人，必要时可与孕激素合用。其有效率主要与以下因素有关：①年龄：绝经前女性应用常无效，且一般属于禁忌证。绝经后5年内的病人，有效率仅约10%，而70岁以上者有效率可达50％。②有效部位：皮肤、软组织转移的有效率约35％～45％，肺转移有效率25％～35％，骨转移有效率低于10％，肝脏及中枢神经系统转移者基本无效。⑧肿瘤类型与受体情况：对生长速度慢的肿瘤，其疗效较肿瘤发展快者好。ER阳性者有效率可达60％，而阴性者小于5％。④复发时间：手术到复发间期长者较复发期短者为好。最常用的雌激素为己烯雌酚，5mg／次，3次／d，如每日少于1 5mg则时常无效，但大于此剂量并不增加疗效，反而增加副作用。

    应用雌激素有效的病例，其疗效常在用药后4～6周内逐步表现出来，但肿瘤的完全消退常需数月，8周后仍无效则可放弃。有效者平均可以缓解一年，中位生存期为30个月，亦有超过五年者。而无效者中位生存期仅8个月。显效又无严重副作用时可长期用药，直到病情再度恶化为止。应用雌激素治疗有效者如果以后肿瘤又有复发，在停用雌激素后有25％的病人可以再次获得缓解，平均缓解7～12个月。因而有效病例在停药后3个月内应暂时不予其他内分泌药物。有10％的病人在应用雌激素后可造成肿瘤的发展，故在雌激素治疗过程中出现新的转移灶，则应停止用药。

    口服雌激素最常见的副作用是恶心、食欲不振、呕吐，轻度腹泻也偶有发生。这些副作用与剂量有关，如果从小剂量开始逐渐增量，可减轻反应。一般继续给药，上述反应多能消失。只有少数反应严重者需要停药。除恶心外，乳房胀痛和白带增多也较常见。雌激素可以使水钠潴留，引起水肿和体重增加。大剂量治疗伴有骨转移的晚期乳腺癌时，可产生高钙血症，严重者可损害肾脏和引起死亡。雌激素还可提高甘油三脂水平，并且可以使胆汁的胆固醇浓度升高。大量的雌激素可以降低抗凝血酶Ⅲ活性，增加凝血因子Ⅶ、x的活性，使血液处于高凝状态，导致血栓栓塞性疾患的发病率增高。

    (3)雄激素：雄激素可以抑制垂体的LH及FSH而使乳腺组织萎缩；乳腺癌细胞有20％存在AR受体；雄激素在体内可转变为雌激素，起类似雌激素治疗的作用；雄激素还有刺激骨髓增生的作用，可以改善病人的贫血，促进食欲。

    雄激素治疗的适应证为：去势治疗后病情又复发或肿瘤转移的病人；闭经前后患者的骨转移；晚期病人的支持治疗。其效果与下列因素有关：①年龄：绝经后患者的疗效比绝经前患者好。②肿瘤部位：骨转移的疗效较好，20％～30％的病例可以获得客观缓解，80％的病人疼痛减轻或消失。软组织转移的有效率为20％，内脏转移的有效率18％。⑧激素受体：阳性者疗效比阴性者好。雄激素对绝经前乳腺癌病人的软组织转移病变有一定疗效。对绝经后乳腺癌病人的骨转移病变，雄激素有明显的疗效，一般用药3个月后可以产生效果。其缓解率与应用雌激素相似。

    使用雄激素治疗，一般在2～4周内出现效果，表现为自觉症状好转疼痛缓解，约20％的患者可观察到肿瘤缩小。有效者平均缓解期为10个月，中位生存期为24个月。显效的病例应持续给药，直到肿瘤消失为止。应用雄激素治疗有效的病例再复发后停止使用雄激素，同样有10％的病例因停药而使肿瘤再次得到缓解，缓解期有时可达4～10个月。临床最常用的雄激素是丙酸睾丸酮和甲基睾丸素。前者为肌注，每日或隔日一次，每次100mg；后者为口服，每日三次，每次10mg。

    雄激素的主要副作用有：对肝脏有一定毒性，可引起黄疸；雄激素能引起钠水潴留，对肾炎、肾病、高血压、心力衰竭等患者慎用。此外可减少血浆甲状腺结合球蛋白的浓度而影响甲状腺功能。妇女长期应用会引起男性化，表现为痤疮、多毛症等。男性长期应用会引起前列腺肥大。

    3．消除激素治疗
    (1)双侧卵巢切除：切除卵巢的方法有手术和放射两种。外科去势的优点是切除卵巢组织彻底，而且奏效快。术后可能有短期的绝经后症状，但不必补充女性激素。放射去势一般在4天内给予双侧卵巢照射1 200～1 600cGy，但需历时数周方始生效。放射去势方法简便，有1／3病例在放射后重新有月经来潮。从尿液雌激素的排泄来看，两者无明显差别，说明放疗也能有效地控制卵巢的功能。

    卵巢切除的效果常与以下因素有关：①年龄：绝经前或绝经一年以内的病人效果较好，绝经一年以上则常无效或极少有效，绝经前年龄在40～50岁时有效率最高，平均可达37％～40％，而年龄在35岁以下者仅22％有效。②月经情况：平时月经规律者有效率较高，约34．5％有效；而月经周期不规律者，有效率仅27％。③自手术到复发的时间间隔：间隔时间越长，有效率越高。绝经前病人自手术到复发的间隔时间在一年以内者，有效率为28％，2～4年者为34％，而5年以上为55％。④复发部位：病灶限于乳房、锁骨上淋巴结和／或软组织者，有效率最高，为40％；骨、肺、胸膜转移的有效率为26％；肺内淋巴道播散的有效率为18．7％；肝及腹膜转移的有效率仅8．6％，而脑转移者几无一例有效。⑤ER及PR：ER阳性者，有效率可达60％～70％，ER及PR均阳性者，有效率可达80％；ER阴性者很少有效。

    用卵巢切除术获得缓解的病例，平均缓解期为10～14个月，中位生存期可达31个月，有效病例中有19％可获得5年生存率。卵巢和双侧肾上腺联合切除虽反应率较高，但不改变总生存率。由于TAM的问世，卵巢切除术已大为减少。

    (2)双侧肾上腺切除术：病人做卵巢切除后，可使病情缓解数月到数年，一段时间以后，血中的雌激素水平又开始升高，这时若进一步做肾上腺切除术，可能使病情得到再次缓解。其适应证是：晚期乳腺癌，特别是绝经后的病人及炎症样乳腺癌；绝经后到65岁左右的软组织、淋巴结或骨转移病例尤其适合用本术。其手术禁忌证则是：广泛肺及胸膜转移，呼吸功能明显减弱者；肝转移伴有黄疸、腹水者；中枢神经系统转移；高血钙未控制或骨转移引起严重贫血者；年老体弱，不适宜大手术者；有其他内科疾病，如溃疡病等不能应用激素治疗者。

    双侧肾上腺切除术的有效率大致为23％～58％，主观疗效有时出现很早，有效病例中位生存期为26个月。

    疗效常与下列因素有关：①年龄：绝经前的病例应用肾上腺切除的有效率小于10％，有效期短。绝经后的有效率高，有时可达40％～50％。因此绝经前妇女一般不考虑作肾上腺切除，除非同时作卵巢切除，或在卵巢切除之后。②手术到复发的间隔、ER及PR状态，情形均与卵巢去势相似。⑧病灶部位：软组织、皮肤、淋巴结及骨转移的有效率高，肺单个结节性转移灶也有一定疗效。肝转移伴黄疸、腹水，脑、脊髓转移、肺淋巴道转移伴肺功能障碍者常无效。④以往内分泌治疗情况：以往用卵巢切除有效者再用双侧肾上腺切除的有效率可达40％以上，而无效者用肾上腺切除的有效率为17％。术前用过氨基导眠能有效者，应用肾上腺切除的有效率可达60％～70％。

    双侧肾上腺切除术后应补充糖皮质激素(见下述氨基导眠能部分)。为了避免术后发生阿狄森综合征和长期激素替代治疗，可考虑只切除右侧肾上腺，左侧做肾上腺一脾静脉分流术，使肾上腺分泌的性激素在肝内灭活，其他激素仍经肝静脉回到体循环，供给机体的正常需要。

    肾上腺切除术毕竟有较大风险，加之已有可靠的抑制肾上腺功能的药物，目前这一手术已不常用。

    (3)药物肾上腺切除：能抑制肾上腺功能、取代肾上腺切除术的化学药物，称药物肾上腺切除。常用者为氨基导眠能(又称氨鲁米特、氨苯哌酮、氨基乙哌啶酮)。本药能抑制碳链酶，阻断胆固醇转化为雄烯二酮，从而抑制所有甾体内分泌的前体；氨基导眠能还抑制周围组织中的芳香酶，进而抑制雄激素转化为女性激素，在绝经后女性几乎可以完全抑制女性激素的合成而代替肾上腺切除术。

    氨基导眠能的适应证是：绝经后或卵巢切除后的晚期乳腺癌；已经内分泌治疗并曾有效的病人；其他内分泌治疗均告失败者，也可试用。使用时多主张从小剂量开始，即每次250mg，口服，每日两次。2～3周内逐渐增量至每日四次，每次250mg。但也有人认为，每日500mg与每日1 000mg疗效相当，副作用更小。

    氨基导眠能的有效率为32％，在ER阳性的病例中可达52％，疗效略逊于双侧肾上腺切除术，但副作用亦较后者少，停药后即无需长期补充可的松类药物。与TAM比较，绝经后的患者疗效相近，但副作用较后者明显为高，故只作为第二线药物。氨基导眠能的疗效与下列因素有关：①转移灶的部位。对骨转移效果最显著，其次是软组织转移；②年龄大、绝经时间较长的患者效果较好；③其他的内分泌治疗曾经有效；④ER和／或PR阳性者效果较好。

    服用本药的同时，应补充可的松类药物。如可的松50～100mg／d，或氢化可的松40mg／d，或强的松30～60mg／d，或地塞米松5～10mg／d。无论哪种可的松类药物，均应将每日剂量的1／2于上午8时、另1／2于下午2时和晚8时左右分别服用。氨基导眠能也抑制甲状腺素合成，偶有甲状腺功能减退的报告，必要时应补充甲状腺素。

    氨基导眠能的副作用有嗜睡、眩晕、皮疹、共济失调、甲状腺功能低下、血象降低，多见于开始用药的前3周。出现副作用后继续用药，症状反趋减轻，因副作用严重而中止治疗的病人仅占3％～5％。

    (4)垂体切除术：现已证明，绝经后或卵巢切除后，体内持续存在的雌激素是由肾上腺来源的雄激素经周围组织转变而来。垂体分泌的AC'I、H、FSt{、LH能调节肾上腺皮质激素的分泌，切除垂体后，则可破坏其分泌。

    垂体切除术的适应证：在绝经前妇女，切除卵巢曾获缓解者，做垂体切除术可能有较好的疗效。偶有个别的病例，对卵巢切除不显效，但对以后的垂体切除却有效。

    垂体切除术方法如下：

    ①经额部或经蝶部切除脑垂体，垂体窝放置90Y作内放射治疗，对脑垂体功能破坏最为彻底，疗效最为肯定。

    ②经额部或经蝶部切除脑垂体。经额途径易影响嗅神经，使嗅觉及味觉受损伤。经蝶鞍途径，自鞍前壁暴露垂体，可以避免嗅神经损伤。

    ③内放射切除脑垂体，疗效最差。

    ④化学性垂体切除术所使用的药物多为酒精，用于全身骨转移引起的疼痛。经X线或CT定位后，通过蝶窦插入穿刺针至骨质，再稍推进到颅前窝脑垂体所在部分，注入纯酒精O．6～2mr。一般先破坏一侧，1～2周后再做另一侧，但也可两侧同时进行。本术多用于全身骨转移引起的疼痛，并发症有尿崩症、脑神经麻痹、脑脊液瘘，偶见脑膜炎。80％的病人可望获得良好止痛效果。

    垂体切除术的疗效基本同卵巢切除术及肾上腺切除术，对未做受体选择的病人反应率为40％，ER阳性者为60％～70％，反应最明显者为停经后受体阳性和停经10年以上的病人。

    垂体切除后，除需要补充糖皮质激素外，还需要补充甲状腺素、盐皮质激素和血管加压素。

  ●前列腺癌
  1．手术疗法
  如睾丸切除术、肾上腺切除、脑垂体破坏性手术等。

    (1)睾丸切除术：睾丸切除后，血浆雄激素立即自500ng／100ml降至50rig／100ml，并长期维持在这一水平。即使前列腺癌转移或复发，睾酮水平仍维持不变。睾丸切除的优点是：简便、可靠、价廉，能去除体内雄激素的主要来源，而不是在治疗中又在体内增加另一激素；没有雌激素治疗后可能发生的心血管病变及肝功能损害；患者食欲增加，无恶心、呕吐、腹泻；无乳房胀大；能一次完成治疗，不存在患者无法坚持长期服药的问题。缺点是存在手术并发症的可能、产生潜在的心理障碍，手术具有不可逆性。

    切除睾丸的术式有：①双侧睾丸切除术；②被膜下切除术。

    (2)肾上腺切除术：睾丸切除后，前列腺组织对肾上腺来源的雄激素反应性增强，致使前列腺癌的病情又加重，此时再切除肾上腺，仍有部分患者可以获得主观症状的改善，体重增加。在行双侧肾上腺切除后，存活时间为4～46个月，平均为13个月。但在客观检查上，却很少能见到肿瘤及转移病灶的缩小。

    由于肾上腺切除手术本身有一定危险性，约32％的病例有迷走的肾上腺组织，手术难以达到彻底切除；目前已有有效的药物用作内科肾上腺切除，肾上腺切除术已不大常用。

    (3)垂体切除术：方法及注意事项见乳腺癌。

    2．药物治疗

    (1)氨基导眠能：抑制胆固醇转变为孕烯醇酮时所需的关键酶P一450酶系，减少雄激素的合成，但同时也抑制糖皮质激素及醛固酮的合成。通过负反馈作用，将促使肾上腺皮质激素分泌增加，使此药作用受到影响，故应同时使用糖皮质激素。方法及注意事项见乳腺癌。

    (2)己烯雌酚：是最常用的激素去势药。己烯雌酚能可靠地减少血浆睾酮至去势范围。作用机理为反馈抑制垂体释放LH，妨碍睾酮与雌激素受体的结合，抑制DNA聚合酶和5a一还原酶的作用、减少睾酮的合成；增加睾酮结合球蛋白的形成，使游离睾酮减少。用法为3mg／d，用药10～14天即可达到去势水平。连续应用两年以上将使睾丸功能成为不可逆。副作用及注意事项见乳腺癌。

    (3)磷酸雌二醇氮芥(癌腺治，磷酸氮芥)：系雌二醇磷酸脂为载体的氮芥类化合物，故还有直接的细胞毒作用，可作为第一线药物，或用于己烯雌酚治疗失败的病例。剂量为600～900rag／d，分三次口服。副作用有轻度恶心、呕吐，饭后服用可减轻症状；少数病例有血象降低、肝功能损害，减量或对症处理多能恢复；偶见乳房发育。本药不可与奶制品或含钙药物同服。若连服3～4周后仍无效，则应停药。如病情好转，可按原剂量继续用药3～4个月。严重肝脏疾病、心血管疾病、血栓性疾病患者忌用本药。

    (4)酮康唑：酮康唑抑制睾丸和肾上腺的17，20一裂解酶，同时也抑制1 9a一羟化酶，使雄激素的前体17羟孕酮和孕酮积聚，雄激素合成减少。使用本药48小时后，睾酮值即可达到去势水平。血清酮康唑水平超过5ng／ml时，这种抑制作用持续存在，促性腺激素代偿性增加。

    酮康唑的胃肠道反应和肝脏毒性较大，通常不作为首选药物，只在下列情况下考虑应用：①病情或其他原因不能使用外科或其他内科手段去势。②怀疑有前列腺癌时，作为快速的诊断性治疗。③前列腺癌伴I)IC或急性下肢轻瘫时，作为紧急治疗。④与LHRH类似物合用，消除前者的“点火”作用。⑤其他内分泌治疗已告失败。

    酮康唑的用法为200～．400mg／次，3次／d。本药不宜与制酸药、抗胆碱药、H：一受体抑制剂合用，如必须服用上述药物，应在服用本药后2小时再用。

    (5)Lirazole：也是咪唑类衍生物，副作用明显小于酮康唑，常用剂量为300mg，2次／d。本药对肾上腺的雄激素合成干扰不大，推测其治疗前列腺癌的机理是通过提高血浆及组织的维生素A酸水平而起细胞毒作用，进而影响癌细胞核的行为。初步的临床应用结果表明，本药的客观有效率为30％，副作用有：少数病人感到疲劳，此外有口干、皮肤干燥、指甲萎缩，均系组织维生素A酸水平增高所致。

    (6)安体舒通：一般不作为首选药物，仅用于已有骨转移、雌激素治疗及睾丸切除无效或其他去势药物有禁忌的患者。剂量为每日100～400mg，顿服。可使部分病例疼痛缓解，血中雄激素水平降低。主要副作用为高血钾，故肾功能不全患者不宜使用。

    (7)LHRH类似物：LHRH是由10个氨基酸组成的小分子肽类化合物，氨基酸序列从1到10分别为：焦谷一组一色一丝一酪一甘一亮一精一脯一甘一NH2，无种属特异性，将该序列中第6和第9位的氨基酸用其他氨基酸或化学基团修饰，便可获得比天然LHRH活性更强更稳定的LHRH激动剂(LHRH agonist)；若将序列中第6位的组氨酸代之为右旋氨基酸即可获得LHRH拮抗剂(LHRH antago—nist)。两者统称为LHRH类似物，用于前列腺癌治疗的主要是LHRH激动剂。

    LHRH类似物的优点是去势作用完全且可逆，疗效与睾丸去势术、雌激素相近，长效的LHRH类似物可每月给药一次，故病人的顺应性好。本类药物副作用明显为小，主要表现为潮热感、阳痿、乳房发育。缺点是价格较高，而且在治疗的头1～2周，前列腺癌的症状与体征可能加重，表现为疼痛加剧、排尿受阻，其原因是睾酮一过性升高，即所谓激发或“点火”效应。在使用LHRH类似物之前或同时给予抗雄激素药物，可避免此类副作用。病情发展较为迅速的病人，最好也要伍用抗雄激素药物。有神经系统症状和致命性转移灶的病人不用。

    常用于前列腺癌的LHRH类似物有：①亮丙瑞林(Leuprolide，利普安)：1mg／d，皮下注射，1次／d。对未经治疗的前列腺癌疗效与己烯雌酚3mg／d相近，对已行睾丸去势术或己烯雌酚治疗者疗效明显下降。副作用除LHRH类似物共有的之外，部分病人出现眩晕和视觉障碍。乙醇可增强该药的副作用，用药期间应禁止饮酒。②长效亮丙瑞林：3．75mg，皮下注射，每28天一次。③戈舍瑞林(Goser。elin，性瑞林，Zoladex)：3．5mg，腹壁皮下注射，每28天一次。④乙基酰胺(Buser’elin)：500／Mg／次，皮下注射，每8小时一次。7天后可改为200／xg／d。滴鼻剂1．2mg／d，分6次用。长效制剂可每8周注射一次，但国内尚未开始使用。⑤高那瑞林(Gonador。elin)：O．1mg，皮下注射，每周一次。以后改O．1mg，1次／d。

    (8)抗雄激素：凡能专一地防止或有效地减少雄激素的正常生理功能的物质称为抗雄激素。如抗雄激素的作用仅限于拮抗雄激素在靶细胞与受体相结合，称为“纯抗雄激素”。此类药物的作用机理是：①竞争雄激素受体。在胞浆内与雄激素相互竞争受体，一旦胞浆受体被抗雄激素占领，即阻断了受体与雄激素的结合，使雄激素不能进入细胞核而发挥随后的生物效应。大多数纯抗雄激素的作用属于这一机制；②抑制雄激素的细胞内代谢过程。在生殖器官、骨、皮肤等靶器官，睾酮要先被5 0[一还原酶作用转化为5a一二氢睾酮，才能与相应受体结合，孕激素可作用于这一阶段；⑧抑制靶器官对雄激素的摄取与潴留作用。如氟硝丁酰胺。 

    根据抗雄激素的化学结构，还可将此类药物分为甾体抗雌激素与非甾体抗雄激素：

    甾体抗雄激素一般是指孕激素类化合物，它们作用于下丘脑及垂体水平，阻断雄激素受体，抑制促性腺激素的分泌进而抑制睾丸间质细胞合成睾酮而达到抗雄激素作用，并有可能干扰内分泌和性功能。使用指征为：作为第一线药物，用于前列腺癌的治疗。与LHRH类似物合用，防止LHRH类似物的激发作用。减轻LHRH类似物或去势术后的潮热感。

    主要的药物有：①醋酸氯羟甲烯孕酮(Cy’proterone Acetate，CPA)：系人工合成的21一碳羟孕酮，剂量为250mg／d，1次／d。原先未做过内分泌治疗的患者客观有效率可达70％，主要副作用是心血管并发症，有时是致死性的。②醋酸甲地孕酮(Megestrol Ac—etate，MGA)：4mg／次，2次／d。③甲孕酮(安宫黄体酮，甲羟孕酮，Medfoxyprogesterone．Acetate，MPA)：100mg／次，口服，3次／d。或150mg／次，肌肉注射，每周一次。④醋酸氯地孕酮(．Prostal，Chlormadinone)：1 00mg／次，1次／d。3个月后改为50mg／次，1次／d。

    非甾体抗雄激素属于纯雄激素受体拮抗剂，它们拮抗靶组织中的睾酮和二氢睾酮与雄激素受体结合，进而抑制前列腺合成DNA，但本身不具有其他的激素活性。本类药物的应用指征是：手术或其他药物去势已告失败者。提前一周应用，预防LHRH类似物开始时的激发效应。以往本类药物的研究重点在于同其他内分泌治疗合用，以达到最大限度的消除雄激素影响之目的，近年来也有人尝试把它们作为第一线药物。

    常用的药物有：①氟硝丁酰胺(Flu—tamide，氟他米特)：常用量为750mg／d，分3次口服。一般认为，本药最初的疗效与睾丸切除术相似，但缓解期较短。副作用有乳房触痛；20％的患者发生胃肠道副作用，主要是腹泻；偶有可逆性肝功能损害，故肝功能不全者慎用。②Casodex：是新近问世的纯抗雄激素药，客观有效率45％～57％。剂量为50mg／次，每日一次。副作用主要是乳房触痛和轻微腹泻。③Nilutamide(尼罗米特)：半衰期为40小时，故每日一次即可，剂量为300mg／次。副作用有暗适应不良，停药后即可消失。此外少数病人有轻微恶心，偶有严重的问质性肺炎。

    在以上前列腺癌内分泌治疗方法中，常用的组合有：睾丸切除+【)ES；甲地孕酮+小剂量DES；氟硝丁酰胺；酮康唑；睾丸切除+氟硝丁酰胺；LHRH类似物+氟硝丁酰胺；L}tRt{类似物+睾丸切除+氟硝丁酰胺；亮丙瑞林。一般，某种药物3～4周无效即应停药或考虑加用其他药物。如有效，则可改为维持量连续应用。

    @子宫内膜癌

    子宫内膜癌的内分泌治疗主要有孕激素类制剂和抗雌激素类药物。

    1．孕激素

    治疗子宫内膜癌的有效率为37％，能使50％以上患者的疼痛减轻或消失。孕激素治疗有效的病例，平均缓解期14个月，平均延缓生存时间2～3年。

    常用的孕激素制剂及用法：

    ①甲孕酮(安宫黄体酮)：负荷剂量：400mg／次，每周3次，共口服12周。维持剂量：400mg／次，每周2次，或200mg／d。

    ②甲地孕酮(妇宁片)：负荷剂量：160mg／d，共口服12周。维持剂量：500mg／次，每周2次。

    ⑧17一羟孕酮(Delalutin)：500mg／次，每周2次，肌注。维持剂量：80～160mg／d。

    以上三种药物只需选用一种，治疗显效时，可改为维持量长期使用(至少3年)。若在3个月内肿瘤有发展可加用其他治疗，如局部病灶的放疗或手术切除。但仍可再使用一段时间的孕激素以观效果。影响疗效的因素有：①肿瘤组织分级。高分化的肿瘤疗效好，低分化疗效较差；②年龄。年轻患者(33～49岁)对孕激素的治疗反应好，50岁以上的疗效差，有效率分别为58％和22％。可能与年轻患者子宫内膜癌的分化程度高有关；③激素受体。孕激素治疗的效果依下列情况递减：ER(+)、PR(+)>PR(+)>ER(+)>ER(一)、PR(一)。然而，受体的状态在初治及复发之间可能已经发生了变化，必要时应予复查；④复发或转移发生较迟的疗效比发生早的好；⑤病变部位。局部复发较全身转移好；肺和骨转移较盆腔内复发(尤其是经盆腔放疗的)的效果好。

    2．抗雌激素

    主要是TAM，有效率约在36％左右，用法同乳腺癌。TAM治疗子宫内膜癌有如下特点：①无明显的剂量与效应关系；②临床反应与ER关系不大；⑧肿瘤对孕激素的反应性与肿瘤对TAM的反应性有关，对孕激素治疗有反应者亦对TAM治疗有反应；④组织学分化良好，复发间隔时间长者，TAM的效果好；⑤TAM治疗效果与复发部位无关；
⑥只需常规剂量，10～20mg／次，2次／d即
可，增加剂量并不能获得更大的效益。

    长期使用孕激素可降低PR水平，疗效即受到影响。而TAM可提高PR水平，增加肿瘤对孕激素的反应性，使后者的使用时间得以延长。根据ER及PR的检查结果，TAM与孕激素联合应用的方案如下：①ER(+)、PR(+)：首选孕激素治疗，待孕激素水平下降，转为ER(+)、PR(一)，再加用TAM。②ER(+)、PR(一)：首选TAM治疗。PR水平升高后，再应用孕激素。⑧)ER(一)、PR(一)：先给予TAM，待PR水平提高再给予孕激素。

    孕激素还可与雌激素的合用。生理剂量的雌激素可促进肿瘤生长，但大剂量的雌激素除有抑制肿瘤细胞作用外，还可通过促使PR的合成而增加孕激素的效果。孕激素治疗曾获得缓解又复发的病例，可以考虑给予雌激素，原则与TAM相似。

    ●卵巢癌

    卵巢癌的分类颇复杂，浆液性、粘液性、子宫内膜样、透明细胞等上皮性癌占其中的85％～90％，甲孕酮、甲地孕酮、TAM均可应用于这些卵巢肿瘤，用法及剂量参照子宫内膜癌，有效率一般在30％左右。给予外源性G。RH如氟硝丁酰胺、戈舍瑞林可使垂体释放的RH和FSt{先暂升高，随后急剧下降，进而使卵巢分泌的雌激素水平降低而达治疗目的。用法见前列腺癌。

    各种内分泌治疗药物也可以合用。有人用甲孕酮50mg／次，2次／d，于月经周期第8～25天使用，同时于周期第1～25天给炔雌醇50～100tzg／d，治疗难治性卵巢癌的效果14％有效，20％病情稳定。雌激素与孕激素合用对年龄较大的妇女似乎效果更好。此外有报告称，先给甲地孕酮80～320mg／d，2～4周后再给氟硝丁酰胺1mg，可提高疗效。

  ●甲状腺癌

  乳头状癌及滤泡状癌约占甲状腺癌的90％。这两种类型的癌分化较好，仍保留正常甲状腺的一些功能。由它们引起的癌性疼痛，甲状腺素制剂有较好效果。①甲状腺素(T4)：T4的半衰期较T。长，可以更持久地抑制TSH，且不像T。那样容易引起心律失常；其剂量又比甲状腺片更准确、稳定。常用剂量为甲状腺素300～400μg／d，分3次服。直至出现甲状腺功能亢进症状再适当减量。②干燥甲状腺粉片：120～150mg／d，分2～3次口服。

    ●肾癌


    正常肾和肾组织中含有ER、AR和PR受体。但肾癌内分泌治疗的效果尚不肯定。然而，内分泌治疗的副作用不大，一定程度上尚可改善病人的生活质量，因此在各种治疗已告失败的肾癌患者仍可试用。具体的药物可在以下药物中选用一种：①甲孕酮：100mg／次，3次／d。②羟基孕酮：800mg／次，2次／周。⑧丙酸睾丸酮：100mg／次，2次／周。④强的松龙：20mg／次，1次／d。