流氓蛋白可能是一些ALS和额颞叶痴呆病例的基础

肌萎缩侧索硬化症 - 肌萎缩侧索硬化症 - 是一种神经退行性疾病，攻击大脑和脊髓中的运动神经元，慢慢地使其受害者能够行走，说话，呼吸和吞咽。在一个残酷的转折中，一些ALS患者也会发展为额颞叶痴呆，这种疾病会摧毁一组完全不同的脑细胞 - 皮层神经元 - 导致人格改变，以及其他影响。

这两种疾病的遗传形式已被追溯到与脑中RNA结合蛋白TDP-43的异常累积相关的基因突变。现在，在eLife杂志的一项研究中，哥伦比亚大学和纽约基因组中心的研究人员表明，TDP-43和至少三种其他RNA结合蛋白似乎在ALS和痴呆患者中同样没有突变。他们的研究结果表明，遗传性ALS和额颞叶痴呆的主要形式可能与更常见的ALS和痴呆症患者共享分子基础，而ALS和痴呆症没有已知的遗传基础。

“事实证明，如果你分析RNA结合蛋白的生化特性，你会发现它不仅仅是TDP-43，还有其他一些也被扰乱了，”斯坦福大学遗传学教授Aaron Gitler说道，他在同一个研究中对此进行了研究。eLife的问题。“这是我们如何思考这些疾病的新概念 - 不仅是TDP-43疾病，还有RNA结合蛋白疾病。”通常，TDP-43蛋白有助于控制信使RNA的表达，从而控制细胞核内部的基因行为。但是在几乎所有肌萎缩侧索硬化症和一半额颞叶痴呆患者的脑细胞中，蛋白质积聚在细胞核外，最终形成足以在显微镜下观察到的团块。然而，导致这种积累的原因仍不清楚。

在2011年Neuron的一对具有里程碑意义的研究中，研究人员确定了遗传性突变导致大多数遗传性ALS和额颞叶痴呆的病例。在9号染色体的一小部分，突变似乎导致DNA片段通常会重复几次，重复数百至数千次。研究人员假设像TDP-43这样的RNA结合蛋白，设计用于粘附自身和类似的蛋白质，会突然重复并重复其基因表达的作用，最终导致脑细胞退化和死亡。

在eLife的一项2016年研究中，由哥伦比亚大学研究生Erin Conlon领导的研究小组表明，该突变引发了另一种称为hnRNP H的RNA结合蛋白，形成了破坏基因表达的相似团块。与TDP-43不同，这些团块在很大程度上是肉眼看不见的，但可以通过生化测试来测量。在预感中，类似的模式可能出现在无变异的患者中，他们代表了大多数ALS和额颞叶痴呆病例，Conlon和她的同事们在本研究中分析了50名因一种或两种疾病死亡的人的大脑。令他们惊讶的是，在超过一半的大脑中，他们发现了大量生物化学不溶性的hnRNP H和其他三种RNA结合蛋白--TDP-43，FUS和hnRNP A1 - 表明所有人都停止调节基因表达。

“RNA结合蛋白控制基因产生的蛋白质含量，”该研究的资深作者，哥伦比亚分子生物学教授詹姆斯曼利说。“当这些聚合物出现时，这个过程非常严重。”许多问题仍然存在，包括在没有突变的情况下导致RNA结合蛋白的原因，首先是干扰。另一个谜团是为什么受损的蛋白质在运动和皮质神经元中表面，而其他脑细胞则不受影响。神经元可能特别容易受到有毒蛋白质积聚的影响，因为与其他细胞不同，它们不能分裂或被替换，但这并不能解释为什么运动神经元和皮层神经元特别敏感，现在洛克菲勒大学的博士后研究员康隆说。

虽然还有很多工作要做，但该研究表明，血液检测或其他非侵入性检测ALS和额颞叶痴呆的方法很快就会实现。研究结果还表明，ALS至少有两种形式 - 一种是RNA结合功能被破坏，另一种是仍然未知的机制。“我们的数据表明，我们可能能够将ALS患者的一个亚群与另一个亚群区分开来，”研究合着者Neil Shneider博士说道，他是哥伦比亚大学欧文医学中心的Eleanor和Lou Gehrig ALS中心的神经学教授。“这可能导致一种治疗干预，对这些患者有选择性的作用。”

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