神经科的那些病例：少年型肌萎缩侧索硬化(2)

研究发现 ALS 患者 TST 波幅比降低、中枢运动传导时间 (CMCT) 延长、MEP 潜伏期延长、静息运动阈值（RMT）增高，这其中尤以 TST 波幅比最为敏感，即便是不存在上运动神经元损害的患者亦出现 MEP 的异常，提示 TST 有助于发现 ALS 患者亚临床的上运动神经元损害，为临床早期诊断提供证据。

部分 ALS 患者颅脑 MRI 可见放射冠、内囊后肢、中脑大脑脚和延髓锥体等锥体束走行径路在 T2 序列和 FLAIR 序列呈高信号，提示锥体束变性；影像学研究还发现存在上运动神经元损害体征的 ALS 患者 MRS 中央前回 NAA 值或 NAA/Cr 比值较对照组明显降低；DTI 显示 ALS 患者内囊后肢 DA 值较对照组明显降低。

可见，影像技术也有助于发现 ALS 患者的上运动神经元损害。

然而，神经电生理和影像学发现的上运动神经元损害对 ALS 的诊断价值还有待更多的大样本研究来评估。

5、FUS 基因致病的主要机制是什么？

FUS 基因编码的 FUS 蛋白是一种多功能 RNA/DNA 结合蛋白，该蛋白在细胞质和细胞核内都有表达，涉及众多的细胞加工过程，包括细胞增殖、DNA 修复、转录调节，以及 RNA 和 micro-RNA 的加工处理。

有关 FUS 突变的致病机制目前尚未明确，比较可能的两种机制是 FUS 突变通过影响 DNA 和 RNA 代谢过程，或者突变 FUS 蛋白从细胞核异位到细胞质中，形成聚合物而获得毒性，导致神经元的损伤（图 4）。

图 4 突变 FUS 蛋白从细胞核异位到细胞质中

6、不同基因型的 ALS 有何主要区别？

目前已经发现 20 多种基因突变与 ALS 相关，这些基因的突变除了可以导致典型的 ALS 外，还可有一些特殊的临床表型，常见的 ALS 基因型的临床表型如下表：

基因

 

FALS 基因座

 

遗传方式

 

临床表型

 

SOD1

 

ALS  1

 

常显, 常隐

 

ALS,PMA,  少年型 ALS

 

ALS2

 

ALS  2

 

常隐

 

少年型 ALS,  婴儿型 HSP

 

SETX

 

ALS  4

 

常隐

 

少年型 ALS,  dHMN, AOA2

 

SPG11

 

ALS  5

 

常隐

 

少年型 ALS,  HSP

 

FUS

 

ALS  6

 

常显, 常隐

 

ALS,  ALS-FTD, FTD

 

VAPB

 

ALS  8

 

常显

 

ALS,  PMA

 

ANG

 

ALS  9

 

常显

 

ALS,  ALS-FTD

 

TARDBP

 

ALS  10

 

常显

 

ALS,  ALS-FTD, FTD

 

FIG4

 

ALS  11

 

常显, 常隐

 

ALS,  PLS, CMT

 

OPTN

 

ALS  12

 

常显, 常隐

 

ALS,  FTD

 

ATXN2

 

ALS  13

 

-

 

ALS,  SCA2

 

VCP

 

ALS  14

 

常显

 

ALS,  FTD, IBM, PDB

 

UBQLN2

 

ALS  15

 

X 连锁

 

ALS,  ALS-FTD, 少年型 ALS

 

SIGMAR1

 

ALS  16

 

常隐

 

少年型 ALS,  dHMN

 

CHMP2B

 

ALS  17

 

常显

 

ALS,  FTD

 

PFN1

 

ALS  18

 

常显

 

ALS

 

C9orf72

 

ALF-FTD

 

常显

 

ALS,  FTD, ALS-FTD

 

MATR3

 

-

 

常显

 

ALS,  远端型肌病

 

CHCHD10

 

-

 

常显

 

ALS,  FTD, 小脑共济失调, 肌病

 

SQSTM1

 

-

 

常显

 

ALS,  FTD, IBM, PDB

 

HNRNPA1

 

-

 

常显

 

ALS,  FTD, IBM, PDB

 

HNRNPA2B1

 

-

 

常显

 

ALS,  FTD, IBM, PDB

 

TBK1

 

-

 

常显

 

ALS,  FTD