老年痴呆症的真正凶手找到了 但用什么方法治疗才是关键？

老年痴呆症(阿尔茨海默病)药物的研发称得上是各大药企的“噩梦”，为什么成为噩梦，主要是他们的科研思想。所有的药物研究机构，只想用人工的方法最后制造出一种单一元素的药物来治疗老年痴呆症!肯定失败!

在过去十年里，宣告临床试验失败的老年痴呆症(阿尔茨海默病)治疗药物超过十种，科学界开始怀疑引发这一疾病的凶手是不是找错了。现在德国和美国的科学家又揪出了一个新的隐形杀手，这为未来的药物研发带来了新希望，但必须理论实践创新。

结果将会是徒劳的——也许你很难想象科研工作者会用这样的字眼来描述自己的研究结果。但2019年3月21日，美国生物科技公司渤健(Biogen)和日本制药公司卫采(Eisai)在联合发布的一篇通告中使用了这样的字眼。渤健和卫采宣布，停止继续进行两家公司联合研发的药物aducanumab的Ⅲ期临床试验。

这种药物针对的疾病是老年痴呆症(阿尔茨海默病)。全世界患有这种神经退行性疾病的人数已经超过了4400万，每年给世界带来的经济损失则超过了6000亿美元。然而直到如今，这种疾病仍然没有有效的治疗方法。

Aducanumab并不是唯一一种曾给业界带来重大预期，但最终却失败的老年痴呆症(阿尔茨海默病)治疗药物。在这些药物中，很大一部分在设计上都选取了类似的治疗机制，这或许正是这些药物失败的原因，同时，全世界的科学家的思路太窄。

德国和美国的科学家最近在《科学》杂志上发表了一项新的研究成果，很大程度上阐明了老年痴呆症(阿尔茨海默病)的致病原因，揪出了一个看不见的凶手。这项新的发现有望为未来老年痴呆症(阿尔茨海默病)治疗药物的研发带来新的创新思路。

1 、药企的“噩梦”

一种药物能够进入Ⅲ期临床试验的阶段，意味着这种药物一方面已经通过了安全性测试，另一方面也已经在较小的试验人群中(上百人)对药物的有效性进行了初步评估，如果完全看不出药物有疗效，是不可能进入Ⅲ期临床试验的(Ⅲ期临床试验的目的是对药物的安全性和疗效进行更全面的评估)。

美国跨国投资银行与金融服务公司高盛2017年的分析曾经预测，如果aducanumab确实有疗效并能够被用于临床治疗，这种药物每年的销售收入最高将可能达到120亿美元。终止Ⅲ期临床试验的通告发出后，渤健的股价暴跌了27%，损失高达170亿美元。

大量烧钱最终却毫无收获的远不止渤健一家。2017年2月，默沙东宣布，由于“实际上毫无成功的可能”，因此选择终止其研发的药物verubecestat的Ⅲ期临床试验;2018年1月，礼来一款一度被寄予厚望的药物solanezumab结束了Ⅲ期临床试验，结果显示这种药物对治疗阿尔茨海默病没有效果。据不完全统计，在过去近十年的时间里，宣告临床试验失败的老年痴呆症(阿尔茨海默病)治疗药物超过了十种。除了渤健、卫采、默沙东和礼来之外，在这个领域中烧掉大量研发费用，却以失败告终的著名药企还包括阿斯利康、罗氏、辉瑞等国际制药巨头。由于药物研发成本极高(老年痴呆症(阿尔茨海默病)药物的研发费用往往以亿乃至十亿美元计)，因此毫不夸张地说，老年痴呆症(阿尔茨海默病)药物的研发可以称得上是各大药企的“噩梦”。其实，换一种思路，也许，只要很少很少的钱，就确可以研究出有效的治疗老年痴呆症(阿尔茨海默病)的创新性药物。

2、 病因何在

老年痴呆症(阿尔茨海默病)的致病原因究竟是什么?关于这个问题，在很长的一段时间里，科学界比较主流的观点都认为这种疾病是一类叫做Aβ的肽(“迷你型”的蛋白质)在人脑中异常沉积导致的。科学研究发现，在很多阿尔茨海默病病人的脑中，Aβ会聚集形成不溶性的斑块。因此有科学家认为，这种沉积的不溶性斑块会对脑中的神经元(神经细胞)产生毒性，导致神经元死亡，从而引发老年痴呆症(阿尔茨海默病)的种种症状。基于这种理论，各大药企在研发老年痴呆症(阿尔茨海默病)治疗药物时，都把药物的作用机制集中在了清除这种不溶性的Aβ沉积上，上文中介绍的药物无不如此。

然而这些药物临床试验一次又一次的失败，以及实验室中的其他一些研究结果，使科学家逐渐开始怀疑他们的方向会不会完全错了。研究发现，老年痴呆症(阿尔茨海默病)病人脑中不溶性的蛋白质沉积是由Aβ聚合到一起形成的，而单个的Aβ分子、两个Aβ聚合到一起形成的二聚体，或者少量Aβ聚合到一起形成的寡聚体则是可溶性的。另一方面，在一部分老年痴呆症(阿尔茨海默病)病人的脑中，科学家并未观察到蛋白质沉积，但这些病人在行为上却表现出了很明显的老年痴呆症(阿尔茨海默病)的症状。这些线索使越来越多的科学家猜测，也许不溶性的Aβ沉积并不是导致老年痴呆症(阿尔茨海默病)的直接原因，真正的凶手实际上是那些可溶性的Aβ二聚体(或者寡聚体)，它们会对病人的神经元产生毒性并导致其死亡，而Aβ沉积不过是Aβ进一步聚集的结果罢了，与老年痴呆症(阿尔茨海默病)的发生和病情的恶化关系不大。

老年痴呆症(阿尔茨海默病)病人还有另一个异于常人的表现，而且这种表现在早期的病人中常常就会出现：这些病人脑中的神经元活动会变强，或者说病人脑中的神经元会变得过度活跃，活跃到会导致有的病人癫痫发作的程度。

基于这两方面的线索，有科学家提出了一种理论。这种理论认为可溶性的Aβ二聚体会导致病人的神经元过度活跃，这种过度活跃会对神经元产生伤害，从而引发老年痴呆症(阿尔茨海默病)。

《科学》杂志上发表的这项新研究用有说服力的证据证明了这一点。

老年痴呆症(阿尔茨海默病)：真正的凶手找到了?

由于大量神经元死亡，与正常人的大脑(右)相比，老年痴呆症(阿尔茨海默病)病人的大脑(左)会出现严重的萎缩。

3 、神经元变得更“健谈”了

我们的脑要正常工作，脑中的神经元之间需要建立起良好的通讯，如果这种通讯出现了异常，无论是神经元过度活跃，还是过于“沉默”，我们的神经系统都有可能出问题。神经元之间的通讯主要是通过一种叫做突触的结构实现的：一前一后两个神经元会向对方伸出自己的“手”，两只“手”之间的距离非常近(但没有彼此接触)。在传递神经信号时，上一级神经元的“手”会释放出一些化学信号分子，这些化学物质会“漂”过两只“手”之间的间隙，与下一级神经元的“手”上一类叫做受体的分子相结合，从而把神经信息传递给这个神经元。这类被称为神经递质的化学信号分子可以分为两大类，一类是兴奋性的，一类是抑制性的，前者在与受体结合时会使神经元变得活跃，而后者则会使神经元变得沉默。在我们的脑中，兴奋性的神经递质是一种叫做谷氨酸的分子。

在这项新的研究中，德国慕尼黑工业大学的科学家和合作者使用Aβ的二聚体在小鼠上进行了活体实验。他们在没有患老年痴呆症(阿尔茨海默病)的小鼠的颅骨上开了一个小口，使用一种叫做钙成像的技术来观察小鼠脑中的神经元对Aβ二聚体的反应。当神经元被谷氨酸激活的时候，神经元中钙离子的浓度会升高，而且升高的程度与神经元的活跃程度成正相关。钙成像就是利用这一原理来监控神经元活性的：科学家把一种能够与钙离子结合的分子引入到神经元中，这种分子与钙离子结合后就会发出荧光，利用显微镜记录荧光的强度，科学家就能评估神经元的活跃程度。

研究人员把Aβ二聚体加入到小鼠的脑中，然后对一个叫做海马的脑区的神经元活性进行检测。海马是大脑中对我们的学习与记忆非常重要的脑区，也是老年痴呆症(阿尔茨海默病)会严重影响到的脑区。科学家发现在把Aβ二聚体加入到小鼠的脑中后，海马的神经元立刻就会变得非常亮，这说明在Aβ二聚体的作用下，这些神经元变得异常活跃了，也就是说，在神经元之间的对话中，Aβ二聚体使这些神经元变得更“健谈”了。

4 、恶性循环

为什么加入Aβ二聚体会导致神经元过度活跃呢?研究人员进一步的研究发现，是谷氨酸的回收系统出现了问题导致的。

要保持神经元间实现流畅的通讯，一个神经元需要频繁地向下一级神经元传递神经信号。要实现这一点，每一次神经信号被传递给下一级神经元之后，被释放出的谷氨酸就需要尽快被清理掉，否则下一级神经元就会一直处于活化的状态，后续的神经信号也就难以被正常地传导。另一方面，在上下两级神经元的“手”之间的间隙中，如果谷氨酸长期保持在较高的浓度，还会对神经元产生毒性。

神经系统使用了一种巧妙的方法来解决这个问题。这种方法不仅能够很快清理掉释放出的谷氨酸，而且还能使神经系统以一种更加“经济”的方式运转。在神经元以及突触周围的另外一类细胞(神经胶质细胞)的细胞膜上，有一类被称为谷氨酸转运体的分子。这些转运体就像回收站的工人一样，能够把释放到细胞外的谷氨酸回收到细胞内，加以循环利用。这样，谷氨酸转运体的存在就起到了一石三鸟的作用：为后续的神经信号传递做好准备、避免对神经元产生神经毒性，以及通过循环利用来降低神经系统的消耗。

既然谷氨酸的回收出了问题，就可能导致两个神经元间突触处的谷氨酸异常累积，而谷氨酸又能使神经元的活性升高，那么有没有可能Aβ二聚体导致的神经元过度活跃正是谷氨酸的回收出了问题导致的呢?研究人员对这个问题进行了验证。一方面，他们发现，如果使用能够阻断谷氨酸转运体的药物阻断其功能，正常小鼠脑中的海马神经元也会变得过度活跃。可是另一方面，如果使用脑中有大量Aβ二聚体但暂时没有不溶性的Aβ沉积(因为处于患病的早期阶段)的老年痴呆症(阿尔茨海默病)小鼠来进行实验，当向其脑中加入谷氨酸转运体的阻断剂时，海马神经元的活跃程度并不会进一步地增强。这说明在提高海马神经元活跃程度这一点上，谷氨酸转运体阻断剂产生的影响和Aβ二聚体产生的影响很可能是位于同一条通路(或者说同一个事件链条)上的，因为如果两者是以相对独立的方式产生影响的话，应该会产生叠加的效果。

但对于严谨的科学家来说，这个实验只能说明Aβ二聚体能够导致神经元变得异常活跃，以及谷氨酸转运体如果被阻断，神经元也会变得异常活跃，并不能直接说明Aβ二聚体能够通过影响谷氨酸转运体导致谷氨酸的水平出现异常累积，进而使神经元变得过度活跃。因此他们又直接研究了Aβ二聚体和谷氨酸水平之间的关系。利用一种能够监测谷氨酸水平的蛋白质(原理类似钙成像)，科学家发现，无论是向正常小鼠的脑中加入Aβ二聚体还是谷氨酸转运体的阻断剂，都会使海马的神经元释放出更多的谷氨酸，但同时加入Aβ二聚体和阻断剂并不会使神经元的活性更进一步地增强。同样地，这说明两者对谷氨酸水平的影响也在一条通路上。

所有这些结果把可溶性的Aβ二聚体、谷氨酸的回收和水平，以及神经元的过度活跃串联到了一起：Aβ二聚体会导致谷氨酸的回收出现异常，累积的谷氨酸会使神经元变得过度活跃，从而对神经元造成伤害。

为了进一步验证在老年痴呆症(阿尔茨海默病)病人中的情况，研究人员还使用人脑的提取物进行了实验。他们把去世了的老年痴呆症(阿尔茨海默病)病人的脑组织充分匀浆(也就是搅得非常碎)，然后用一系列药物进行处理，获得了脑提取物并确认了这种提取物中含有Aβ二聚体。研究发现，当把这种人脑提取物加入到健康小鼠的脑中时，小鼠海马的神经元也会变得异常活跃。

综合这多方面的线索，研究人员用充分的证据得出了结论，他们认为可溶性的Aβ二聚体才是老年痴呆症(阿尔茨海默病)看不见的凶手，通过一种恶性循环对神经元造成伤害：可溶性的Aβ二聚体会使谷氨酸转运体无法充分回收谷氨酸，而累积的谷氨酸会使神经元变得过度活跃，过度活跃的神经元又会释放出更多谷氨酸，从而形成一种恶性循环，对神经元造成伤害。

5 、药物研发的新思路

这项研究获得了科学界的高度评价，《科学》杂志上的一篇评论文章称赞该研究的证据“非常具有说服力”。这项新的发现也为老年痴呆症(阿尔茨海默病)药物的研发提供了新的思路。过去研发的药物很多都把注意力集中在了沉积的Aβ蛋白上，而这项新的研究结果也许有助于推动药物研发企业将药物的机理定位在清除可溶性的Aβ二聚体，或者使谷氨酸的水平重新恢复平衡上。

尽管很多制药巨头都曾在老年痴呆症(阿尔茨海默病)治疗药物的研发上折戟沉沙，但由于可能带来的巨大经济回报，罗氏、礼来、渤健、诺华等巨头目前仍有药物在进行临床试验。《科学》杂志上的评论文章认为，在老年痴呆症(阿尔茨海默病)治疗药物的研发上，应该从多个角度切入，而这项新的研究显然又给科研人员和药物研发企业提供了一个新的思路，什么才是治疗老年痴呆症(阿尔茨海默病)的新思想，就是即要有现代的科学诉养，又要有古代的新辩证关系，即西医的对症加中医的辩证，即多靶点，这个疾病才能有效。

陈康林认为，怎么去寻找影响刺激神经元的药物是关键，陈康林花了数年时间在药用真菌里找到了可以影响神经元的药材，又找到了影响神经传导的药材，又找到了影响神经发育的药材，怎样去稀释AB二聚体，怎么样去恢复免疫，怎么样去清除脑中神经系统的谷氨酸，这才是关健。而可以影响刺激神经元的药材，在自然界中是毒菌，正因为是毒菌，它才拥有这种力量，但同时又让人及国家政策对毒菌的开发产生难点。其实，我们的矿物药，植物药，动物药都有毒性药物入药的，只是人们今天对菌物药还不了解，才没有正式入药。

而全世界的科学家，只想着用一种元素(一种药)去治疗老年痴呆症(阿尔茨海默病)，是不会成功的。陈康林在治疗肝硬化，肿瘤上的想法一样，对待各种复杂的疑难慢性病，必须要有对症的药材，更要有辩证的药材，实现多靶点，配合起来，很多疑难杂症才有治愈的可能。中医有数千年的历史了，在治疗疑难杂症上有自己独特的理论与方法，西医能在一二百年的时间里，成为世界的主流医学，肯定有自己科学的一面，为什么不把二种医学的理论结合起来，也许，对疑难杂症患者就是福音!中西医理论的结合，而不是中西药的给合，这是关键!

陈康林在这方面有几篇文章能说明，比如：《生物免疫联合化疗治肿瘤》，《复发转移：它杀死90%癌症患者，这是陈康林想改变的现状》，《陈康林，勇攀治疗耐药性肺结核和肝硬化伴腹水的世界高峰》，今天要治好病，一定要理论创新，不能再走老路了。

按自然的规律治病，才是王道。正因为老年痴呆症(阿尔茨海默病)属于特别的疑难杂症，全世界花了上千亿美金，到今天一世无成，没有药物问世，如果在药物的研发上，没有理论创新，不走中西医理论结合的路，再有上百年，同样没有任何药物问世。药物研发的人与理论，都是西医的理论，全世界的科技人员今天还是也西医的惯性在思维，而老年痴呆症(阿尔茨海默病)属于复杂的疑难杂症，就不能只有西医，知识面必须宽，才能找到突破点。

我们全世界最伟大的企业，上海绿谷制药公司，最近研制出了一种名叫“九期一”的治疗阿尔茨海默病的全球最牛的药物，成为了全球研发的大哥大，但发现他们的研究思路与国际的研究思想不一样，我认为，上海绿谷真的很棒!他为我们找到了领先世界的治疗思路。(作者：陈康林)