药物性肝损伤：病因的演变

在Medline、EMBASE、Wanfang、VIP和CNKI中国期刊全文数据库中检索2013年6月1日之前已发表的关于DILI的病例序列研究。中文检索词为：药物性肝炎、药物性肝病和药物性肝损伤。英文检索词为：drug induced liver injury，hepatotoxity，drug induced liver disease，drug induced hepatitis，drug induced liver toxicity。

手工检索《肝脏》(2002年1月~2013年6月)、《中华消化杂志》(2002年1月~2013年6月)、《中华肝脏病杂志》(2002年1月~2013年6月)、《中华医学杂志》(2002年1月~2013年6月)和《中华内科杂志》(2002年1月~2013年6月)已发表的关于DILI的病例序列研究。

对所查得的文章进行二次选取。选取标准如下：（1）有关DILI的病例序列研究；（2）病例序列研究能够提供具体的造成DILI药物的构成比；（3）研究提供的数据为1999年~2005年和2006年~2012年两时间段内的数据；（4）研究人群为中国人群。排除标准：（1）除外单个病例的个案报道；（2）除外一项研究的重复发表，对一项研究不同阶段发表的文章选取最近发表的研究结果进行分析。

1.2统计学处理

选取各研究中造成DILI药物的构成比进行分析，应用R软件提供的Meta程序包中的metaprop进行单个率的Meta分析。采用χ2检验对各研究间的异质性进行检验，如果齐性检验的P值>0.1，则构成比是齐性的[7]。如果构成比是齐性的, 采用固定效应模型进行分析；如果构成比非齐性，采用随机效应模型进行分析。采用Freeman-Tukey双反正弦变换法进行数据合并[8]。利用R软件提供的Meta程序包中的metabias进行发表偏倚的评估[9]。采用两大样本率二项分布Z检验比较各药物两时间段所占比率的差别，应用Stata 12.0软件绘制各药物构成比率的条形图。P<0.05有统计学意义。

2 结果

93项病例序列研究符合入选标准[10-102]，共9 222例DILI患者纳入Meta分析。其中41项研究提供了1999年~2005年时间段造成DILI药物的构成比，52项研究提供了2006年~2012年时间段造成DILI药物的构成比。

2.1Meta分析

2.1.1 1999年~2005年DILI病因构成比：

在1999年~2005年时间段，抗结核药物是DILI的第一位病因，其次为中药，抗生素及抗肿瘤药分别位于第三位及第四位，非甾体类抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drug, NSAID）为DILI的第五位病因。Meta分析结果、异质性检验及发表偏倚，见表1。

2.1.2 2006年~2012年DILI病因构成比：

在2006年~2012年时间段，中药为DILI的第一位病因，其次为抗结核药物，抗生素、抗肿瘤药及NSAID分别为DILI的第三位、第四位及第五位病因。Meta分析结果、异质性检验及发表偏倚，见表2。

2.2DILI病因构成比的变化趋势

中药在2006年~2012年的构成比明显高于1999年~2005年构成比(Z=9.694 7，P<0.000 1),抗结核药在2006年~2012年的构成比明显低于1999年~2005年构成比(Z=6.388 4，P<0.000 1)，抗肿瘤化疗药在2006年~2012年的构成比明显高于1999年~2005年构成比(Z=2.241 4，P=0.025 0)，NSAID在2006年~2012年的构成比明显高于1999年~2005年构成比(Z=3.094 9，P=0.002 0)。抗生素(Z=0.087 4，P=0.930 4)、降糖药(Z=0.462 5，P=0.643 6)、抗甲状腺药(Z=1.401 4，P=0.161 1)及降脂药(Z=1.241 3，P=0.214 5)的构成比在2006年~2012年和1999年~2005年两时间段无明显差异。见图1。

3 讨论

本次Meta分析显示，我国DILI的主要病因为中药及抗结核药，其次为抗生素及抗肿瘤化疗药。这明显与西方国家DILI病因主要以NSAID及抗微生物药为主不同[103]，而与韩国及新加坡DILI病因特点相似[104]。NSAID在西方国家人群中普遍应用[105]，而中药在我国、韩国及新加坡人群中广泛应用，不同地区用药习惯及人群对药物副作用认识水平不同造成了DILI病因的地理差异。中药包括一大类药物，具有很强的异质性，目前流行病学资料尚局限于对中药造成DILI的初步统计，还未对具体中药成分造成DILI进行流行病学研究。而中药中的具体成分及多药配伍后引起的综合作用可能是中药引起DILI的最终机制。今后有必要对中药造成DILI的机制进行更进一步的研究，以期指导临床用药及药物不良反应监测。

本次Meta分析显示了我国DILI病因构成比的演变特点。中药在2006年~2012年的构成比明显高于1999年~2005年构成比，并成为2006年~2012年时间段DILI的第一位病因。人们普遍认为中药属于天然药物，无副作用及安全性高，这可能是导致中药的应用量持续增加及中药造成DILI增加的原因。但据此并不能否定中药的安全性，正如前文所述，中药包括一大类药物，本文因统计资料所限未对具体药物成分进行分析。具体药物成分造成DILI的流行病学研究更有意义。只有对具体药物成分造成的DILI进行分析，我们才能全面认识中药的安全性。而目前我国尚缺乏这类研究。