基因治疗已布局到神经退行性疾病领域

神经退行性病症（ND）为各种所引起的中枢神经系统（CNS）的异常削弱情况的总称，几乎所有形式的ND之间的一个共同点是严重缺乏可行的治疗方案，现有疗法的局限性导致大家对新型疗法、基于设备的治疗、物理治疗和外科手术方案的更大兴趣。

近几十年来，基因组水平的治疗形式引起了人们的极大兴趣，新的CRISPR/Cas9基因编辑工具由于有效性、安全性和灵活性而不断被探索。目前，CRISPR技术正在开发用于直接治疗患者，相关临床试验已经在国内开始进行，并将很快在美国展开。大多数其它用于神经变性疾病的基因疗法已经达到了早期临床试验，但使用CRISPR技术来治疗神经退行性疾病仍处于早期临床前阶段。

CRISPR/Cas9已用于在神经元内进行插入和缺失突变，从而在体内中产生稳定的基因敲除，这不仅展示了空间和时间上控制CNS中的基因表达的能力，还表现出对改善ND病理学中起关键作用的表观遗传方面的突破。

另外，在各种形式的治疗递送载体（例如合成纳米颗粒和脂质体载体）中，病毒通过在体内拥有更高的基因传递性能，载体脱颖而出。而非病毒递送工具在很大程度上被认为不足以用于治疗慢性神经退行性疾病，因为它们仅限于对基因表达形成瞬时修饰的潜在影响。

病毒载体可确定基因编辑的组织特异性/细胞类型特异性以及具有通过脑脊液或血流局部进入大脑的能力，使其成为在CNS中使用CRISPR/Cas9等遗传工具的强有力的递送技术，已在研究模型中表现出显著的治疗潜力。

为此，小编在下文重点介绍了联合病毒载体与CRISPR/Cas9在治疗神经退行性疾病的最新进展，其中涉及的两种主要类型的载体是慢病毒载体和腺相关病毒（AAV）载体。

阿尔兹海默症（AD）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性的神经退行性疾病，临床上表现为记忆和认知功能障碍，语言和行为能力缺失，患者后期表现出严重的失忆症和运动功能减弱，最终导致死亡。

β淀粉样蛋白是大脑中淀粉样斑块的主要成分，而阿尔兹海默症患者大脑中的淀粉样斑块积累能够诱发患者脑细胞死亡。这也开启了基因治疗的有效策略，例如具有病毒载体的CRISPR/Cas9，以改变异常蛋白质的产生，从而限制异常蛋白质的积累。许多AD遗传易感因素，如载脂蛋白E（APOE）和早老素（PSEN），已被归类为AD发展的关键参与组分，也为CRISPR/Cas9系统开辟了潜在靶点。

今年4月，瑞典乌普萨拉大学的Martin Ingelsson及其同事发表了首例使用CRISPR/Cas9纠正患者细胞和小鼠淀粉样蛋白前体蛋白的瑞典型突变（APPswe），治疗早发性常染色体显性遗传AD（ADAD）。

他们敲除了突变的APPswe以减少患者细胞Aβ的产生，同时使野生型等位基因保持完整。使用相同的策略，他们还修改了携带人APPswe等位基因的转基因小鼠的基因组，但尚不清楚是否会影响AD病理。该研究成果表明：早发性AD病例可能受益于APPswe的破坏。

此外，基于AD的诱导多能干细胞（iPSC）疾病模型，哥本哈根大学与西奈山伊坎医学院的两项研究证明：利用CRISPR/Cas9纠正患者来源的iPSC中的PSEN1和PSEN2家族性突变，可以实现电生理学和β淀粉样蛋白（Aβ）分泌的正常化。

亨廷顿氏病（HD）

亨廷顿氏病（Huntington's disease, HD）是一种迟发性神经退行性遗传病，患者的发病年龄一般为30～50岁，主要病因是亨廷顿基因（HTT）异常，从而造成代谢产物亨廷顿蛋白（Htt）异常。

这些异常蛋白质积聚成块，主要侵害基底节和大脑皮质，具有高度的区域选择性。基底节运动通路受损引发运动过度，即HD的主要临床症状——舞蹈样动作；大脑皮层受损导致患者认知功能障碍，晚期多见痴呆。

HD的患病率在不同人群中变异很大，在美国，HD患病率为万分之一，患者需要接受全天候护理，生活质量和寿命都被大大降低。最近研究显示，中国/日本的HD患病率为100万分之4。目前，已有的疗法都只能缓解HD的症状，还没有一款改变HD进程的疗法获得FDA的批准。

与AD类似，HD中引起毒性的异常蛋白质特征，开启了使用CRISPR/Cas9与病毒载体修饰异常蛋白质产生的类似策略。